Lysosomale α-Glucosidase
| GAA | ||
|---|---|---|
| Andere Namen |
Glucosidase, Alpha; Acid; Aglucosidase alfa; Acid Maltase; EC 3.2.1.20; Glycogen Storage Disease Type II; Lysosomal Alpha-Glucosidase; Pompe Disease; LYAG | |
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 952 Aminosäuren; 105,3 kDa | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 3.2.1.20, Glykosidase | |
| Reaktionsart | Hydrolyse | |
| Substrat | endständige 1,4-verbundene α-D-Glucosereste | |
| Produkte | α-D-Glucose | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | saure Maltase | |
| Übergeordnetes Taxon | Euteleostomi | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Hausmaus | |
| Entrez | 2548 | 14387 |
| Ensembl | ENSG00000171298 | ENSMUSG00000025579 |
| UniProt | P10253 | P70699 |
| Refseq (mRNA) | NM_000152 | NM_001159324 |
| Refseq (Protein) | NP_000143 | NP_001152796 |
| Genlocus | Chr 17: 80.1 – 80.12 Mb | Chr 11: 119.27 – 11.93 Mb |
| PubMed-Suche | 2548 | 14387
|
Die lysosomale α-Glucosidase (auch saure Maltase, Gen: GAA) ist dasjenige Enzym, das in Lysosomen langkettige Polysaccharide zu Glucose abbaut. Es ist kein Teil des Glykogenabbaus in der Leber und auch kein Teil der Verdauung von Polysacchariden im Darm (wie die Maltase-Glucoamylase), sondern hilft beim Abbau von Fremdstoffen in den Lysosomen. Die saure Maltase kommt in Wirbeltieren vor. Beim Menschen ist sie in allen Gewebetypen lokalisiert. Mutationen am GAA-Gen können zur Glykogenspeicherkrankheit Typ II (Morbus Pompe) führen.[1]
Ein potenter Hemmstoff der sauren Maltase ist das natürlich vorkommende Salacinol.[2]
Katalysierte Reaktion
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]-alpha-D-Glucose.svg)
(n=m) + H2O
(n=m-1) + Glucose
Endständige Glucose wird von Polysacchariden abgespalten.
Einsatz als Arzneimittel
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Rekombinant hergestellte Formen der humanen lysosomalen α-Glucosidase (rhGAA) werden in der Enzymersatztherapie des Morbus Pompe eingesetzt. Es handelt sich um eine sehr selten auftretende lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen erblich bedingten Mangel an GAA entsteht. Der durch dieses Enzym katalysierte Glykogenabbau in den Lysosomen stockt und Glykogen reichert sich an. Vor allem die Muskelzellen sind betroffen und es kommt zum lebensbedrohlichen Muskelschwund.
Alglucosidase alfa (Myozyme, Sanofi) ist eine mutierte Variante des 896 Aminosäuren langen Fragments (57–952) der humanen GAA und wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt. Avalglucosidase alfa (Nexviadyme, Sanofi) ist eine modifizierte Alglucosidase, bei der durchschnittlich sieben Hexamannose-Strukturen, welche wiederum je zwei terminale Fragmente von Mannose-6-phosphat (bis-M6P) enthalten, mit oxidierten Sialinsäureresten auf der Alglucosidase alfa konjugiert sind. Dadurch wird die Aufnahme in die Lysosomen verbessert. Cipaglucosidase alfa (Pombiliti, Amicus Therapeutics) ist eine bis-M6P-reiche GAA-Variante und ausschließlich bei gleichzeitiger Gabe des Enzymstabilisators Miglustat anzuwenden.[3][4]
Die Präparate werden intravenös verabreicht.
Die Entwicklung von Reveglucosidase alpha (IGFII-GAA) wurde 2016 eingestellt.[5] Es handelt sich um ein Fusionsprotein aus einer mutierten GAA, die über einen synthetischen Peptidlinker mit einer mutierten (T7>A) Sequenz (61 aa) des insulinähnlichen Wachstumsfaktors II (IGF II) verbunden ist. Dieses Konzept verfolgt eine von der Glykosylierung unabhängige gezielte Wirkung im Lysosom (glycosylation-independent lyosomal targeting, GILT).[6]
Weblinks
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
- Eintrag zu Alglucosidase alfa in der DrugBank der University of Alberta
- Eintrag zu Avalglucosidase alfa in der DrugBank der University of Alberta
- Eintrag zu Cipaglucosidase alfa in der DrugBank der University of Alberta
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ UniProt P10253
- ↑ Minami Y, Kuriyama C, Ikeda K, et al: Effect of five-membered sugar mimics on mammalian glycogen-degrading enzymes and various glucosidases. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. 16. Jahrgang, Nr. 6, März 2008, S. 2734–40, doi:10.1016/j.bmc.2008.01.032, PMID 18258441.
- ↑ Su-Yang Xu, Yi Lun, Michelle Frascella, Anadina Garcia, Rebecca Soska, Anju K. Nair, Abdul S. Ponery, Adriane Schilling, Jessie Feng, Steven J. Tuske, Maria Federica Della Valle, Jose A. Martina, Evelyn Ralston, Russell Gotschall, Kenneth J. Valenzano, Rosa Puertollano, Hung V. Do, Nina Raben, Richie Khanna: Improved efficacy of a next-generation ERT in murine Pompe disease. In: JCI insight. 2019, Band 4, Nummer 5 doi:10.1172/jci.insight.125358.
- ↑ Hung V. Do, Richie Khanna, Russell Gotschall: Challenges in treating Pompe disease: an industry perspective. In: Annals of Translational Medicine. 2019, Band 7, Nummer 13, S. 291 doi:10.21037/atm.2019.04.15.
- ↑ https://strongly.mda.org/biomarin-discontinues-development-of-pompe-drug/, abgerufen am 4. Juli 2023.
- ↑ John A. Maga, Jianghong Zhou, Ravi Kambampati, Susan Peng, Xu Wang, Richard N. Bohnsack, Angela M. Thomm, Sarah Golata, Peggy Tom, Nancy M. Dahms, Barry J. Byrne, Jonathan H. LeBowitz: Glycosylation-independent Lysosomal Targeting of Acid α-Glucosidase Enhances Muscle Glycogen Clearance in Pompe Mice. In: Journal of Biological Chemistry. 2013, Band 288, Nummer 3, S. 1428–1438 doi:10.1074/jbc.M112.438663.