Kalorienrestriktionmimetikum

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Ein Kalorienrestriktionmimetikum (CRM) bezeichnet eine zum Teil hypothetische Klasse von Nahrungsergänzungsmitteln, die den in Tierversuchen ermittelten lebensverlängernden Effekte der Kalorienrestriktion nachahmen sollen (im Englischen calorie restriction, abgekürzt CR, und manchmal auch als energy restriction bezeichnet).

Eigenschaften

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Kalorienrestriktion ist definiert als eine Verringerung der Kalorienaufnahme von 20 % (milde CR) bis 50 % (schwere CR), ohne die Gefahr einer Mangelernährung bzw. einer Unterversorgung mit essentiellen Nährstoffbestandteilen.[1]

Ein Kalorienrestriktionmimetikum soll in die für eine Kalorienrestriktion relevanten Stoffwechselwege eingreifen und ähnlich wie eine CR selbst dadurch den Prozess des Alterns verlangsamen, die Gesundheit erhalten und eine längere Lebensdauer ermöglichen. Durch die Mimetika sollen die Effekte der Kalorienrestriktion erzielt werden, ohne die Nahrungsaufnahme reduzieren zu müssen. In verschiedenen Modellorganismen wurde gezeigt, dass eine Reihe von Genen und Stoffwechselwegen durch CR beeinflusst werden. Diese stellen damit potenzielle Ziele für die Wirkstoffforschung und für die Entwicklung von CRM dar. Bislang steht der Nachweis der Existenz effektiver CRM noch aus.[1][2][3]

Geschichte

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Die Bezeichnung wurde von Lane, Ingram und Roth vom National Institute on Aging in einer Veröffentlichung aus dem Jahr 1998 im „Journal of Anti-Aging Medicine“ geprägt.[4]

Diskutierte potenzielle Kandidaten

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  • Spermidin, ein biogenes Polyamin, wirkt verstärkend auf die Autophagie, einem zellulären Prozess, der für die allgemeine Zellaktivität von Proteinen sowie die Funktion der Mitochondrien und Kardiomyozyten (Herzmuskelzellen) entscheidend ist.[5] Die biochemischen und mikrobiologischen Mechanismen von Spermidin werden unter anderem im Labor Frank Madeo, Alterung und Zelltod der Karl-Franzens-Universität Graz untersucht. Dort zeigten sich im Modellorganismus Farbmaus herz-, tumor- und neuroprotektive, demenzprophylaktische Wirkungen sowie eine Verbesserung der Nierenfunktion. Das Forschungsteam um Frank Madeo prüft die Anwendungsmöglichkeiten für den Menschen.[6] Im August 2018 veröffentlichten österreichische, französische und englische Kliniker und Forscher die Ergebnisse eines zwanzigjährigen klinischen Beobachtungszeitraums (1995–2015), in welchem die Aufnahme von Spermidin in den Ernährungsgewohnheiten einer Personengruppe regelmäßig protokolliert worden war. An der Untersuchung nahmen 829 zwischen 45 und 84 Jahre alte Menschen (Männeranteil 49 Prozent) teil. In diesem Zeitraum starben 341 der Personen, und zwar 40,5 Prozent von ihnen im unteren Drittel der Spermidinaufnahme, 24 Prozent im mittleren und 15 Prozent im oberen Drittel. Das unterschiedliche Mortalitätsrisiko von Menschen des oberen Drittels im Vergleich zu jenem des unteren Drittels entsprach dabei einem um 5 bis 7 Jahre geringerem Alter.[7] Eine Langzeitbehandlung mit Spermidin ist nach einer gemeinsamen Untersuchung der Berliner Charité mit französischen und österreichischen Arbeitsgruppen an älteren kognitiv beeinträchtigten Menschen sicher und gut verträglich.[8]
  • Resveratrol (3,5,4’-Trihydroxy-trans-Stilben) ist ein von mehreren Pflanzen natürlich hergestelltes Stilbenoid, eine Art natürliches Phenol und Phytoalexin. Es kommt u. a. in Trauben vor. Resveratrol erhöht die Lebensdauer von Modellorganismen wie z. B. Hefen, Würmern (Caenorhabditis elegans), und Fruchtfliegen. Wissenschaftler, die an diesen Studien beteiligt waren, gründeten Sirtris Pharmaceuticals, ein Unternehmen, welches an der Entwicklung von Resveratrol-Analoga als proprietäre Medikamente arbeitet. Resveratrol wird zudem als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet. Allerdings konnten Studien von unabhängigen Wissenschaftlern viele Ergebnisse nicht replizieren.[9][10][11] So hat Resveratrol in verschiedenen Dosen keine Verlängerung der Lebensdauer von nicht übergewichtigen, genetisch nicht veränderten Mäusen bewirkt.[12][13][14] Dies gilt ähnlich für Ratten.[15]
  • Das Antidiabetikum Metformin wurde als mögliches CRM vorgeschlagen, nachdem festgestellt wurde, dass Mäuse, denen das Medikament verabreicht wurde, ähnliche Genexpressionsveränderungen wie CR-Mäuse zeigen.[16] Es ist bereits klinisch für die Behandlung von Diabetes zugelassen und wird seit über 40 Jahren für diese Indikation verwendet. Es erhöht die Empfindlichkeit von Insulinrezeptoren auf der Oberfläche von Muskel- und Fettzellen und aktiviert Gene, welche die Produktion von Glucose durch die Leber reduzieren und so das Risiko von Glykation (nicht-enzymatische Glykierung) und anderen altersbedingten Schäden verringern; diese Effekte sind auch bei CR zu sehen. Weiterhin wurde berichtet, dass Metformin die Lebensdauer von kurzlebigen oder genetisch krebsanfälligen Mäusestämmen verlängert hat.[17] Jedoch haben zwei Studien an Ratten und Mäusen mit normaler Genetik und Langlebigkeit keine Wirkung von Metformin auf die maximale Lebensdauer und nur eine sehr geringe Wirkung auf die mittlere Lebensdauer gezeigt.[18][19]
  • Oxalacetat ist ein metabolisches Zwischenprodukt des Citratzyklus. Im Modellorganismus Caenorhabditis elegans, einem Fadenwurm, erhöht die Supplementierung mit Oxaloacetat das Verhältnis von reduziertem zu oxidiertem Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+/NADH) und aktiviert die AMPK- und FOXO-Signalwege, ähnlich wie bei einer CR.[20] Der Anstieg des NAD+/NADH-Verhältnisses ist auf die Reaktion von Oxalacetat zu Malat im Cytoplasma über das Enzym Malat-Dehydrogenase zurückzuführen. In Mitochondrien, die aus Zellen isoliert und in mit Oxalacetat angereichertem Medium getestet wurden, kann diese Zunahme dramatisch sein.[21] Bei Tests von zwei unabhängigen Gruppen von Wissenschaftlern in vier Universitätslaboratorien hatte die Supplementierung mit Oxalacetat allerdings keinen Einfluss auf die Lebensdauer von gesunden Labormäusen.[14]
  • 2-Desoxy-D-glucose, oder 2DG. 2-Desoxyglucose war Pionier der Kalorienrestriktionmimetika.[4][3][22] Die Substanz inhibiert die Glycolyse und kann einige der physiologischen Effekte der CR simulieren, insbesondere erhöhte Insulinsensitivität, verringerte Glucosespiegel und reduzierte Körpertemperatur.[4][22] Die Lebensspanne des Fadenwurms C. elegans verlängerte sich;[23] jedoch haben Studien in verschiedenen Rattenstämmen keine positiven Ergebnisse erbracht, stattdessen Probleme mit Toxizität.[22]
  • Rapamycin, ein Arzneimittel, welches den mTOR-Signalweg (mechanistic Target Of Rapamycin) hemmt, ist ein weiterer Kandidat für ein CR-Mimetikum.[3][24] Diese Annahme basiert auf der Reaktion der mTORC1-Aktivität auf die Nährstoffverfügbarkeit, der Inhibition der mTOR-Aktivität durch CR, der Verlängerung der maximalen Lebensdauer durch (1) genetisch inhibierte mTOR-Signalgebung bei wirbellosen Tieren sowie (2) die pharmakologische Hemmung von mTOR mit Rapamycin, sowohl bei Wirbellosen als auch bei Mäusen.[13][24][25] Dennoch zeigen die Wirkungen von CR und Rapamycin auf den Metabolismus und die Genexpression auch wesentliche Unterschiede in Mäusen,[26][27][28] was darauf hindeutet, dass die Mechanismen von CR und Rapamycin auch unterschiedlich und möglicherweise additiv sein können.[27][28]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Sibylle Nikolai, Kathrin Pallauf, Patricia Huebbe, Gerald Rimbach: Energy restriction and potential energy restriction mimetics. In: Nutrition Research Reviews. Band 28, Nr. 2, Dezember 2015, S. 1–21, doi:10.1017/S0954422415000062, PMID 26391585.
  2. ↑ J. P. de Magalhaes, D. Wuttke, S. H. Wood, M. Plank, C. Vora: Genome-environment interactions that modulate aging: powerful targets for drug discovery. In: Pharmacol Rev. Band 64, Nr. 1, 2012, S. 88–101, doi:10.1124/pr.110.004499, PMID 22090473, PMC 3250080 (freier Volltext).
  3. ↑ a b c D. K. Ingram, G. S. Roth: Glycolytic inhibition as a strategy for developing calorie restriction mimetics. In: Experimental Gerontology. Band 46, Nr. 2–3 (Feb–Mar), 2011, S. 148–154, doi:10.1016/j.exger.2010.12.001, PMID 21167272.
  4. ↑ a b c M. A. Lane, D. K. Ingram, G. S. Roth: 2-Deoxy-D-glucose feeding in rats mimics physiologic effects of calorie restriction. In: J Anti-Aging Med. Band 1, Nr. 4 (Winter), 1998, S. 327–337, doi:10.1089/rej.1.1998.1.327.
  5. ↑ Frank Madeo u. a.: Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. In: Nat Cell Biol. 11. November 2009, S. 1305–1314, doi:10.1038/ncb1975, PMID 19801973.
  6. ↑ Frank Madeo, Tobias Eisenberg, Federico Pietrocola, Guido Kroemer: Spermidine in health and disease. In: Science. Band 359/6374, 26. Januar 2018, doi:10.1126/science.aan2788, PMID 29371440.
  7. ↑ S. Kiechl, R. Pechlaner, P. Willeit, M. Notdurfter, B. Paulweber, K. Willeit, P. Werner, C. Ruckenstuhl, B. Iglseder, S. Weger, B. Mairhofer, M. Gartner, L. Kedenko, M. Chmelikova, S. Stekovic, H. Stuppner, F. Oberhollenzer, G. Kroemer, M. Mayr, T. Eisenberg, H. Tilg, F. Madeo, J. Willeit: Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. In: The American Journal of Clinical Nutrition. Band 108, Nr. 2, August 2018, S. 371–380, doi:10.1093/ajcn/nqy102, PMID 29955838.
  8. ↑ Claudia Schwarz u. a.: Safety and tolerability of spermidine supplementation in mice and older adults with subjective cognitive decline. In: US National Library of Medecine. National Institutes of Health (Hrsg.): Aging (Albany NY). Band 10/1, 10. Januar 2018, S. 19–33, doi:10.18632/aging.101354, PMID 29315079.
  9. ↑ T. M. Bass, D. Weinkove, K. Houthoofd, D. Gems, L. Partridge: Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. In: Mech. Ageing Dev. Band 128, Nr. 10, Oktober 2007, S. 546–552, doi:10.1016/j.mad.2007.07.007, PMID 17875315.
  10. ↑ Matt Kaeberlein, Thomas McDonagh, Birgit Heltweg, Jeffrey Hixon, Eric A. Westman, Seth D. Caldwell, Andrew Napper, Rory Curtis, Peter S. DiStefano, Stanley Fields, Antonio Bedalov, Brian K. Kennedy: Substrate specific activation of sirtuins by resveratrol. In: Journal of Biological Chemistry. Band 280, Nr. 17, 29. April 2005, S. 17038–17045, doi:10.1074/jbc.M500655200, PMID 15684413 (jbc.org [abgerufen am 7. September 2013]).
  11. ↑ S. Zou, J. R. Carey, P. Liedo, D. K. Ingram, H. G. Müller, J. L. Wang, F. Yao, B. Yu, A. Zhou: The prolongevity effect of resveratrol depends on dietary composition and calorie intake in a tephritid fruit fly. In: Experimental Gerontology. Band 44, Nr. 6–7 (Jun–Jul), 2009, S. 472–476, doi:10.1016/j.exger.2009.02.011, PMID 19264118, PMC 3044489 (freier Volltext).
  12. ↑ K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis, L. Peshkin, N. L. Price, N. Labinskyy, W. R. Swindell, D. Kamara, R. K. Minor, E. Perez, H. A. Jamieson, Y. Zhang, S. R. Dunn, K. Sharma, N. Pleshko, L. A. Woollett, A. Csiszar, Y. Ikeno, D. Le Couteur, P. J. Elliott, K. G. Becker, P. Navas, D. K. Ingram, N. S. Wolf, Z. Ungvari, D. A. Sinclair, R. de Cabo: Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. In: Cell Metab. Band 8, Nr. 2, August 2008, S. 157–168, doi:10.1016/j.cmet.2008.06.011, PMID 18599363, PMC 2538685 (freier Volltext).
  13. ↑ a b R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle, J. A. Baur, A. R. Boyd, R. de Cabo, E. Fernandez, K. Flurkey, M. A. Javors, J. F. Nelson, C. J. Orihuela, S. Pletcher, Z. D. Sharp, D. Sinclair, J. W. Starnes, J. E. Wilkinson, N. L. Nadon, R. Strong: Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. In: J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. Band 66, Nr. 2, Februar 2011, S. 191–201, doi:10.1093/gerona/glq178, PMID 20974732, PMC 3021372 (freier Volltext).
  14. ↑ a b Randy Strong, Richard A. Miller, Clinton M. Astle, Joseph A. Baur, Rafael de Cabo, Elizabeth Fernandez, Wen Guo, Martin Javors, James L. Kirkland, James F. Nelson, David A. Sinclair, Bruce Teter, David Williams, Nurulain Zaveri, Nancy L. Nadon, David E. Harrison: Evaluation of Resveratrol, Green Tea Extract, Curcumin, Oxaloacetic Acid, and Medium-Chain Triglyceride Oil on Life Span of Genetically Heterogeneous Mice. In: J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Band 68, Nr. 1, Januar 2013, S. 6–16, doi:10.1093/gerona/gls070, PMID 22451473, PMC 3598361 (freier Volltext).
  15. ↑ P. L. da Luz, L. Tanaka, P. C. Brum, P. M. Dourado, D. Favarato, J. E. Krieger, F. R. Laurindo: Red wine and equivalent oral pharmacological doses of Resveratrol delay vascular aging but do not extend life span in rats. In: Atherosclerosis. Band 224, Nr. 1, September 2012, S. 136–142, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.06.007, PMID 22818625.
  16. ↑ J. M. Dhahbi, P. L. Mote, G. M. Fahy, S. R. Spindler: Identification of potential caloric restriction mimetics by microarray profiling. In: Physiol Genomics. Band 23, Nr. 3, 17. November 2005, S. 343–350, doi:10.1152/physiolgenomics.00069.2005, PMID 16189280.
  17. ↑ A. V. Arkad'eva, A. A. Mamonov, I. G. Popovich, V. N. Anisimov, V. M. Mikhel'son, I. M. Spivak: Metformin slows down ageing processes at the cellular level in SHR mice. In: Tsitologiia. Band 53, Nr. 2, 2011, S. 166–174, PMID 21516824.
  18. ↑ A. Martin-Montalvo, E. M. Mercken, S. J. Mitchell, H. H. Palacios, P. L. Mote, M. Scheibye-Knudsen, A. P. Gomes, T. M. Ward, R. K. Minor, M. J. Blouin, M. Schwab, M. Pollak, Y. Zhang, Y. Yu, K. G. Becker, V. A. Bohr, D. K. Ingram, D. A. Sinclair, N. S. Wolf, S. R. Spindler, M. Bernier, R. de Cabo: Metformin improves healthspan and lifespan in mice. In: Nature Communications. Band 4, 31. Juli 2013, S. 2192, doi:10.1038/ncomms3192, PMID 23900241, PMC 3736576 (freier Volltext).
  19. ↑ D. L. Smith Jr, C. F. Elam Jr, J. A. Mattison, M. A. Lane, G. S. Roth, D. K. Ingram, D. B. Allison: Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. In: J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Band 65, Nr. 5, Mai 2010, S. 468–474, doi:10.1093/gerona/glq033, PMID 20304770.
  20. ↑ D. S. Williams, A. Cash, L. Hamadani, T. Diemer: Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO-dependent pathway. In: Aging Cell. Band 8, Nr. 6, 2009, S. 765–768, doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00527.x, PMID 19793063.
  21. ↑ J. M. Haslam, H. A. Krebs: The permeabiliity of mitochondria to oxaloacetate and malate. In: Biochem J. Band 107, Nr. 5, 1968, S. 659–667, doi:10.1042/bj1070659, PMID 16742587.
  22. ↑ a b c R. K. Minor, D. L. Smith, A. M. Sossong, S. Kaushik, S. Poosala, E. L. Spangler, G. S. Roth, M. Lane, D. B. Allison, R. de Cabo, D. K. Ingram, J. A. Mattison: Chronic ingestion of 2-deoxy-D-glucose induces cardiac vacuolization and increases mortality in rats. In: Toxicol Appl Pharmacol. Band 243, Nr. 3, 15. März 2010, S. 332–339, doi:10.1016/j.taap.2009.11.025, PMID 20026095, PMC 2830378 (freier Volltext).
  23. ↑ T. J. Schulz, K. Zarse, A. Voigt, N. Urban, M. Birringer, M. Ristow: Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress. In: Cell Metab. Band 6, Nr. 4, 2007, S. 280–293, doi:10.1016/j.cmet.2007.08.011, PMID 17908557.
  24. ↑ a b M. N. Stanfel, L. S. Shamieh, M. Kaeberlein, B. K. Kennedy: The TOR pathway comes of age. In: Biochim Biophys Acta. Band 1790, Nr. 10, Oktober 2009, S. 1067–1074, doi:10.1016/j.bbagen.2009.06.007, PMID 19539012, PMC 3981532 (freier Volltext).
  25. ↑ D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp: Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. In: Nature. Band 460, Nr. 7253, 8. Juli 2009, S. 392–395, doi:10.1038/nature08221, PMID 19587680, PMC 2786175 (freier Volltext), bibcode:2009Natur.460..392H.
  26. ↑ R. A. Miller, D. E. Harrison, C. M. Astle, E. Fernandez, K. Flurkey, M. Han, M. A. Javors, X. Li, N. L. Nadon, J. F. Nelson, S. Pletcher, A. B. Salmon, Z. D. Sharp, S. Van Roekel, L. Winkleman, R. Strong: Rapamycin-Mediated Lifespan Increase in Mice is Dose and Sex-Dependent and Appears Metabolically Distinct from Dietary Restriction. In: Aging Cell. Band 13, Nr. 3, Juni 2014, S. 468–477, doi:10.1111/acel.12194, PMID 24341993, PMC 4032600 (freier Volltext).
  27. ↑ a b Z. Yu, R. Wang, W. C. Fok, A. Coles, A. B. Salmon, V. I. Pérez: Rapamycin and Dietary Restriction Induce Metabolically Distinctive Changes in Mouse Liver. In: J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Band 70, Nr. 4, April 2014, S. 410–420, doi:10.1093/gerona/glu053, PMID 24755936.
  28. ↑ a b W. C. Fok, A. Bokov, J. Gelfond, Z. Yu, Y. Zhang, M. Doderer, Y. Chen, M. Javors, W. H. Wood, Y. Zhang, K. G. Becker, A. Richardson, V. I. Pérez: Combined treatment of rapamycin and dietary restriction has a larger effect on the transcriptome and metabolome of liver. In: Aging Cell. Band 13, Nr. 2, April 2014, S. 311–319, doi:10.1111/acel.12175, PMID 24304444.
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