Metabotroper Glutamatrezeptor 2

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Metabotroper Glutamatrezeptor 2
Metabotroper Glutamatrezeptor 2
Inaktive Konformation des Homodimers, Bänder
Andere Namen

GRM2, mGluR2

Vorhandene Strukturdaten: PDB 7epa

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 872 Aminosäuren, 95.568 Da
Bezeichner
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 2912 108068
Ensembl ENSG00000164082 ENSMUSG00000023192
UniProt Q14416 Q14BI2
Refseq (mRNA) NM_000839.4 NM_001160353.1
Refseq (Protein) NP_000830.2 NP_001153825.1
Genlocus
PubMed-Suche 2912 108068

Metabotroper Glutamatrezeptor 2 (GRM 2, mGluR2) ist ein Protein aus der Gruppe der metabotropen Glutamatrezeptoren.

Eigenschaften

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Der metabotrope Glutamatrezeptor 2 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor.[1] Gemeinsam mit mGluR3 bildet er die Gruppe II der metabotropen Glutamatrezeptoren. Nach Bindung von Glutamat erfolgt eine Konformationsänderung, die eine Signaltransduktion über G-Proteine (aus der Familie Gi) bewirkt.[1] In Folge wird die Adenylylcyclase gehemmt.[1] Der metabotrope Glutamatrezeptor 2 besitzt Disulfidbrücken und ist glykosyliert.[1]

Verschiedene Psychedelika wie LSD-25 binden an Oligomere aus 5HT2A und mGlu2R.[2][3]

Die Entwicklung positiver allosterischer Modulatoren des mGluR2 hat seit 2009 zugenommen.[4] Die allosterische Verstärkung der Aktivierung des mGluR2 wird zur Behandlung der Schizophrenie untersucht.[5][6] Dagegen werden Antagonisten und negative allosterische Modulatoren des mGluR2 und des mGluR3 zur Behandlung von Depressionen untersucht.[7][8][9][10][11]

Liganden

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Agonisten

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Positive allosterische Modulatoren

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Positiver allosterischer Modulator des mGluR2,[13] Analogon von BINA

Antagonisten

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Negative allosterische Modulatoren

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  • 7,8-Dichloro-4-[3-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]-1,3-dihydro-1,5-benzodiazepin-2-on und verwandte Substanzen[27]
  • MNI-137 (8-Brom-4-(2-cyanopyridin-4-yl)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-on)[28]
  • RO4491533 (4-[3-(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)phenyl]-7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on)[29]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d UniProt GRM2 - Metabotropic glutamate receptor 2 precursor - Homo sapiens (Human) - GRM2 gene & protein. Abgerufen am 11. Oktober 2018.
  2. ↑ Moreno JL, Miranda-Azpiazu P, García-Bea A, Younkin J, Cui M, Kozlenkov A, Ben-Ezra A, Voloudakis G, Fakira AK, Baki L, Ge Y, Georgakopoulos A, Morón JA, Milligan G, López-Giménez JF, Robakis NK, Logothetis DE, Meana JJ, González-Maeso J: Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. In: Science Signaling. 9. Jahrgang, Nr. 410, Januar 2016, S. ra5, doi:10.1126/scisignal.aab0467, PMID 26758213, PMC 4819166 (freier Volltext).
  3. ↑ Baki L, Fribourg M, Younkin J, Eltit JM, Moreno JL, Park G, Vysotskaya Z, Narahari A, Sealfon SC, Gonzalez-Maeso J, Logothetis DE: Cross-signaling in metabotropic glutamate 2 and serotonin 2A receptor heteromers in mammalian cells. In: Pflügers Archiv. 468. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2016, S. 775–93, doi:10.1007/s00424-015-1780-7, PMID 26780666.
  4. ↑ Fraley ME: Positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor 2 for the treatment of schizophrenia. In: Expert Opinion on Therapeutic Patents. 19. Jahrgang, Nr. 9, September 2009, S. 1259–75, doi:10.1517/13543770903045009, PMID 19552508.
  5. ↑ Conn PJ, Jones CK: Promise of mGluR2/3 activators in psychiatry. In: Neuropsychopharmacology. 34. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2009, S. 248–9, doi:10.1038/npp.2008.156, PMID 19079073, PMC 2907744 (freier Volltext).
  6. ↑ Muguruza C, Meana JJ, Callado LF: Group II Metabotropic Glutamate Receptors as Targets for Novel Antipsychotic Drugs. In: Frontiers in Pharmacology. 7. Jahrgang, 2016, S. 130, doi:10.3389/fphar.2016.00130, PMID 27242534, PMC 4873505 (freier Volltext).
  7. ↑ Kawashima N, Karasawa J, Shimazaki T, Chaki S, Okuyama S, Yasuhara A, Nakazato A: Neuropharmacological profiles of antagonists of group II metabotropic glutamate receptors. In: Neuroscience Letters. 378. Jahrgang, Nr. 3, April 2005, S. 131–4, doi:10.1016/j.neulet.2004.12.021, PMID 15781145.
  8. ↑ Bespalov AY, van Gaalen MM, Sukhotina IA, Wicke K, Mezler M, Schoemaker H, Gross G: Behavioral characterization of the mGlu group II/III receptor antagonist, LY-341495, in animal models of anxiety and depression. In: European Journal of Pharmacology. 592. Jahrgang, Nr. 1–3, September 2008, S. 96–102, doi:10.1016/j.ejphar.2008.06.089, PMID 18634781.
  9. ↑ Dwyer JM, Lepack AE, Duman RS: mTOR activation is required for the antidepressant effects of mGluR₂/₃ blockade. In: The International Journal of Neuropsychopharmacology. 15. Jahrgang, Nr. 4, Mai 2012, S. 429–34, doi:10.1017/S1461145711001702, PMID 22114864, PMC 3580765 (freier Volltext).
  10. ↑ Koike H, Fukumoto K, Iijima M, Chaki S: Role of BDNF/TrkB signaling in antidepressant-like effects of a group II metabotropic glutamate receptor antagonist in animal models of depression. In: Behavioural Brain Research. 238. Jahrgang, Februar 2013, S. 48–52, doi:10.1016/j.bbr.2012.10.023, PMID 23098797.
  11. ↑ Fukumoto K, Iijima M, Funakoshi T, Chaki S: 5-HT1A receptor stimulation in the medial prefrontal cortex mediates the antidepressant effects of mGlu2/3 receptor antagonist in mice. In: Neuropharmacology. 137. Jahrgang, Mai 2018, S. 96–103, doi:10.1016/j.neuropharm.2018.05.001, PMID 29738849.
  12. ↑ Huynh TH, Erichsen MN, Tora AS, Goudet C, Sagot E, Assaf Z, Thomsen C, Brodbeck R, Stensbøl TB, Bjørn-Yoshimoto WE, Nielsen B, Pin JP, Gefflaut T, Bunch L: New 4-Functionalized Glutamate Analogues Are Selective Agonists at Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 2 or Selective Agonists at Metabotropic Glutamate Receptor Group III. In: Journal of Medicinal Chemistry. 59. Jahrgang, Nr. 3, Februar 2016, S. 914–24, doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01333, PMID 26814576.
  13. ↑ Dhanya RP, Sidique S, Sheffler DJ, Nickols HH, Herath A, Yang L, Dahl R, Ardecky R, Semenova S, Markou A, Conn PJ, Cosford ND: Design and synthesis of an orally active metabotropic glutamate receptor subtype-2 (mGluR2) positive allosteric modulator (PAM) that decreases cocaine self-administration in rats. In: Journal of Medicinal Chemistry. 54. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2011, S. 342–53, doi:10.1021/jm1012165, PMID 21155570, PMC 3071440 (freier Volltext).
  14. ↑ Cid JM, Tresadern G, Vega JA, de Lucas AI, Del Cerro A, Matesanz E, Linares ML, García A, Iturrino L, Pérez-Benito L, Macdonald GJ, Oehlrich D, Lavreysen H, Peeters L, Ceusters M, Ahnaou A, Drinkenburg W, Mackie C, Somers M, Trabanco AA: Discovery of 8-Trifluoromethyl-3-cyclopropylmethyl-7-[(4-(2,4-difluorophenyl)-1-piperazinyl)methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine (JNJ-46356479), a Selective and Orally Bioavailable mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator (PAM). In: Journal of Medicinal Chemistry. 59. Jahrgang, Nr. 18, September 2016, S. 8495–507, doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00913, PMID 27579727.
  15. ↑ addextherapeutics – ADX71149 for schizophrenia (Memento vom 16. Dezember 2017 im Internet Archive)
  16. ↑ D’Alessandro PL, Corti C, Roth A, Ugolini A, Sava A, Montanari D, Bianchi F, Garland SL, Powney B, Koppe EL, Rocheville M, Osborne G, Perez P, de la Fuente J, De Los Frailes M, Smith PW, Branch C, Nash D, Watson SP: The identification of structurally novel, selective, orally bioavailable positive modulators of mGluR2. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20. Jahrgang, Nr. 2, Januar 2010, S. 759–62, doi:10.1016/j.bmcl.2009.11.032, PMID 20005096.
  17. ↑ Tresadern G, Cid JM, Macdonald GJ, Vega JA, de Lucas AI, García A, Matesanz E, Linares ML, Oehlrich D, Lavreysen H, Biesmans I, Trabanco AA: Scaffold hopping from pyridones to imidazo[1,2-a]pyridines. New positive allosteric modulators of metabotropic glutamate 2 receptor. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2010, S. 175–9, doi:10.1016/j.bmcl.2009.11.008, PMID 19932615.
  18. ↑ Brnardic EJ, Fraley ME, Garbaccio RM, Layton ME, Sanders JM, Culberson C, Jacobson MA, Magliaro BC, Hutson PH, O'Brien JA, Huszar SL, Uslaner JM, Fillgrove KL, Tang C, Kuo Y, Sur SM, Hartman GD: 3-Aryl-5-phenoxymethyl-1,3-oxazolidin-2-ones as positive allosteric modulators of mGluR2 for the treatment of schizophrenia: Hit-to-lead efforts. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20. Jahrgang, Nr. 10, Mai 2010, S. 3129–33, doi:10.1016/j.bmcl.2010.03.089, PMID 20409708.
  19. ↑ Zhang L, Rogers BN, Duplantier AJ, McHardy SF, Efremov I, Berke H, Qian W, Zhang AQ, Maklad N, Candler J, Doran AC, Lazzaro JT, Ganong AH: 3-(Imidazolyl methyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl ethers: a novel series of mGluR2 positive allosteric modulators. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 18. Jahrgang, Nr. 20, Oktober 2008, S. 5493–6, doi:10.1016/j.bmcl.2008.09.026, PMID 18812259.
  20. ↑ Galici R, Jones CK, Hemstapat K, Nong Y, Echemendia NG, Williams LC, de Paulis T, Conn PJ: Biphenyl-indanone A, a positive allosteric modulator of the metabotropic glutamate receptor subtype 2, has antipsychotic- and anxiolytic-like effects in mice. In: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 318. Jahrgang, Nr. 1, Juli 2006, S. 173–85, doi:10.1124/jpet.106.102046, PMID 16608916.
  21. ↑ Bonnefous C, Vernier JM, Hutchinson JH, Gardner MF, Cramer M, James JK, Rowe BA, Daggett LP, Schaffhauser H, Kamenecka TM: Biphenyl-indanones: allosteric potentiators of the metabotropic glutamate subtype 2 receptor. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15. Jahrgang, Nr. 19, Oktober 2005, S. 4354–8, doi:10.1016/j.bmcl.2005.06.062, PMID 16046122.
  22. ↑ Johnson MP, Baez M, Jagdmann GE, Britton TC, Large TH, Callagaro DO, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD: Discovery of allosteric potentiators for the metabotropic glutamate 2 receptor: synthesis and subtype selectivity of N-(4-(2-methoxyphenoxy)phenyl)-N-(2,2,2- trifluoroethylsulfonyl)pyrid-3-ylmethylamine. In: Journal of Medicinal Chemistry. 46. Jahrgang, Nr. 15, Juli 2003, S. 3189–92, doi:10.1021/jm034015u, PMID 12852748.
  23. ↑ Johnson MP, Barda D, Britton TC, Emkey R, Hornback WJ, Jagdmann GE, McKinzie DL, Nisenbaum ES, Tizzano JP, Schoepp DD: Metabotropic glutamate 2 receptor potentiators: receptor modulation, frequency-dependent synaptic activity, and efficacy in preclinical anxiety and psychosis model(s). In: Psychopharmacology. 179. Jahrgang, Nr. 1, April 2005, S. 271–83, doi:10.1007/s00213-004-2099-9, PMID 15717213.
  24. ↑ Schaffhauser H, Rowe BA, Morales S, Chavez-Noriega LE, Yin R, Jachec C, Rao SP, Bain G, Pinkerton AB, Vernier JM, Bristow LJ, Varney MA, Daggett LP: Pharmacological characterization and identification of amino acids involved in the positive modulation of metabotropic glutamate receptor subtype 2. In: Molecular Pharmacology. 64. Jahrgang, Nr. 4, Oktober 2003, S. 798–810, doi:10.1124/mol.64.4.798, PMID 14500736.
  25. ↑ Barda DA, Wang ZQ, Britton TC, Henry SS, Jagdmann GE, Coleman DS, Johnson MP, Andis SL, Schoepp DD: SAR study of a subtype selective allosteric potentiator of metabotropic glutamate 2 receptor, N-(4-phenoxyphenyl)-N-(3-pyridinylmethyl)ethanesulfonamide. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 14. Jahrgang, Nr. 12, Juni 2004, S. 3099–102, doi:10.1016/j.bmcl.2004.04.017, PMID 15149652.
  26. ↑ Pinkerton AB, Vernier JM, Schaffhauser H, Rowe BA, Campbell UC, Rodriguez DE, Lorrain DS, Baccei CS, Daggett LP, Bristow LJ: Phenyl-tetrazolyl acetophenones: discovery of positive allosteric potentiatiors for the metabotropic glutamate 2 receptor. In: Journal of Medicinal Chemistry. 47. Jahrgang, Nr. 18, August 2004, S. 4595–9, doi:10.1021/jm040088h, PMID 15317469.
  27. ↑ Zhang MQ, Zhang XL, Li Y, Fan WJ, Wang YH, Hao M, Zhang SW, Ai CZ: Investigation on quantitative structure activity relationships and pharmacophore modeling of a series of mGluR2 antagonists. In: International Journal of Molecular Sciences. 12. Jahrgang, Nr. 9, 2011, S. 5999–6023, doi:10.3390/ijms12095999, PMID 22016641, PMC 3189765 (freier Volltext).
  28. ↑ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ: A novel family of potent negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors. In: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 322. Jahrgang, Nr. 1, Juli 2007, S. 254–64, doi:10.1124/jpet.106.117093, PMID 17416742.
  29. ↑ Campo B, Kalinichev M, Lambeng N, El Yacoubi M, Royer-Urios I, Schneider M, Legrand C, Parron D, Girard F, Bessif A, Poli S, Vaugeois JM, Le Poul E, Celanire S: Characterization of an mGluR2/3 negative allosteric modulator in rodent models of depression. In: Journal of Neurogenetics. 25. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2011, S. 152–66, doi:10.3109/01677063.2011.627485, PMID 22091727.
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