PROTAC

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TL 12-186, eine Thalidomid-basierte PROTAC mit Wirkung auf den Translationsterminationsfaktor GSPT1[1]

Eine PROTAC (kurz von englisch Proteolysis targeting chimera) ist ein heterobifunktionales Molekül, bestehend aus zwei aktiven Untereinheiten und einem Linker, das es ermöglicht, bestimmte unerwünschte Proteine zu entfernen. Im Gegensatz zu konventionellen Enzym-Inhibitoren wirken PROTACs durch das selektive Induzieren intrazellulärer Proteolyse. Eine der beiden aktiven Untereinheiten ist stets für die Bindung einer E3-Ubiquitin-Ligase verantwortlich, während die zweite für die Bindung an das zu degradierende Enzym verantwortlich ist und somit einer höheren Varianz unterliegt. Die Verbrückung der beiden Enzyme mit der PROTAC führt zur Ubiquitinierung und somit zur Degradation des Zielproteins im Proteasom. Eine neue Bedeutung hat mit den PROTACs der Wirkstoff Thalidomid gewonnen, der an die Ubiquitin-Ligase-Untereinheit Cereblon bindet (E3-Ligase Binder).[2] Weil PROTACs nur hoch selektiv, aber nicht notwendigerweise besonders stark die entsprechenden Proteine binden müssen, um ihre Wirkung entfalten zu können, gibt es Bemühungen, ehemals als ineffektiv klassifizierte Arzneistoffkandidaten zu PROTACs umzufunktionieren.[3]

PROTACs wurden erstmals 2001 von Kathleen Sakamoto, Craig Crews und Ray Deshaies beschrieben.[4] Es wurden seitdem verschiedene E3-Ligasen verwendet,[5] darunter etwa pVHL,[6][7][8] CRBN,[9][10] Mdm2,[11] β-TrCP1,[4] DCAF15, DCAF16, RNF114[12] und c-IAP1.[13][14][15] Die Yale University lizenzierte die PROTAC-Technologie 2013 an Arvinas, welche 2019 zwei PROTACs klinisch testete: ARV-110, welches auf Androgen-Rezeptoren abzielt und ARV-471, welches auf Östrogen-Rezeptoren abzielt.[16][17] Von verschiedenen deutschen Forschergruppen wurden unter anderem die Übersetzungen Proteolyse-induzierende Chimäre und Protein-degradierender Inhibitor vorgeschlagen, wobei sich hier noch kein Begriff durchgesetzt hat.

Pharmakologie

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Mechanismus. E1, E2, E3: Ubiquitinierungs-Enzyme; Ub: Ubiquitin; Zielprotein: zu degradierendes Protein[1]

PROTACs wirken auf das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), wobei sie das Zielprotein mit der E3 Ligase in räumliche Nähe bringen. Die Ubiquitinierung des Zielproteins führt dann zu seiner Aufnahme in und Degradation durch das Proteasom. Genauer wird hierbei erst eine E1 Ligase mit Ubuiquitin koordiniert, welche dieses auf eine E2-Ligase überträgt.[12] Die ubiquitinierte E2-Ligase bildet dann mit der E3-Ligase einen Komplex und überträgt schlussendlich das Ubiquitin kovalent an das Zielprotein.[18] Dieser Prozess wiederholt sich einige Male, wobei die Ubiquitin-Einheiten auf dem Zielprotein eine Kette bilden. Erst dann wird das Zielprotein vom 26S-Proteasom erkannt und degradiert. Nach der Degradation wird die PROTAC wieder freigesetzt und kann für die Degradation weiterer Zielproteine sorgen. Im Gegensatz zu gängigen Protein-Inhibitoren wirken die PROTACs somit katalytisch, was der Grund für die hohe Wirksamkeit ist.[16]

Entwicklung

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Sowohl der Warhead als auch die E3-Ligase und der Linker müssen in der Entwicklung einer PROTAC beachtet werden. Die Bildung des ternären Komplexes aus E3-Ligase, PROTAC und Zielprotein spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Weiterhin muss aufgrund der bifunktionalen Natur von PROTACs der High-Dose-Hook-Effect beachtet werden. Neben den E3-Ligasen pVHL und CRBN sind außerdem noch hunderte weitere Arten von E3-Ligasen zu evaluieren. Es besteht die Möglichkeit durch richtige Auswahl der E3-Ligase Zell-Spezifität in der Wirkung der PROTAC zu erreichen.[12]

Vorteile

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Im Vergleich zu Protein-Inhibitoren zeigen PROTACs einige Vorteile. Der katalystische Wirkmechanismus erlaubt zum Beispiel die Gabe von niedrigeren Dosen als bei vergleichbaren Inhibitor-Analoga. PROTACs können auch höhere Selektivitäten aufweisen, was wiederum die Nebenwirkungen einschränkt. Auch ist es möglich, vormals als nicht behandelbar eingestufte Zielproteine mit einer PROTAC anzugreifen, weil die PROTACs nicht in die jeweilige katalytische Bindetasche des Zielproteins binden müssen, sondern auch die Bindung an beliebige andere Stellen zielführend sein kann. Durch Mutation verursachter Resistenz, welche bei Inhibitoren gelegentlich auftreten kann, kann somit ebenfalls vorgebeugt werden.[17]

Literatur

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Commons: Proteolyse-induzierende Chimäre – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b M. Ishoey, S. Chorn, N. Singh, M. G. Jaeger, M. Brand, J. Paulk, S. Bauer, M. A. Erb, K. Parapatics, A. C. Müller, K. L. Bennett, G. F. Ecker, J. E. Bradner, G. E. Winter: Translation Termination Factor GSPT1 is a Phenotypically Relevant Off-Target of Heterobifunctional Phthalimide Degraders. In: ACS Chemical Biology. Band 13, Nr. 3, 2018, S. 553–560, doi:10.1021/acschembio.7b00969.
  2. ↑ Vladas Oleinikovas, Pablo Gainza, Thomas Ryckmans, Bernhard Fasching, Nicolas H. Thomä: From Thalidomide to Rational Molecular Glue Design for Targeted Protein Degradation. In: Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Band 64, 23. Januar 2024, S. 291–312, doi:10.1146/annurev-pharmtox-022123-104147, PMID 37585660.
  3. ↑ Katerina Cermakova, H. Hodges: Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation. In: Molecules. Band 23, Nr. 8, 6. August 2018, S. 1958, doi:10.3390/molecules23081958 (26 S.).
  4. ↑ a b Kathleen M. Sakamoto, Kyung B. Kim, Akiko Kumagai, Frank Mercurio, Craig M. Crews, Raymond J. Deshaies: Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 98, Nr. 15, 17. Juli 2001, S. 8554–8559, doi:10.1073/pnas.141230798.
  5. ↑ Kelly Rae Chi: Drug developers delve into the cell's trash-disposal machinery. In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 15, Nr. 5, Mai 2016, S. 295–297, doi:10.1038/nrd.2016.86.
  6. ↑ Michael Zengerle, Kwok-Ho Chan, Alessio Ciulli: Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4. In: ACS Chemical Biology. Band 10, Nr. 8, 21. August 2015, S. 1770–1777, doi:10.1021/acschembio.5b00216.
  7. ↑ Bondeson DP, Mares A, Smith IE, Ko E, Campos S, Miah AH, Mulholland KE, Routly N, Buckley DL, Gustafson JL, Zinn N, Grandi P, Shimamura S, Bergamini G, Faelth-Savitski M, Bantscheff M, Cox C, Gordon DA, Willard RR, Flanagan JJ, Casillas LN, Votta BJ, den Besten W, Famm K, Kruidenier L, Carter PS, Harling JD, Churcher I, Crews CM: Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. In: Nature Chemical Biology. 11. Jahrgang, Nr. 8, August 2015, S. 611–617, doi:10.1038/nchembio.1858.
  8. ↑ Buckley DL, Raina K, Darricarrere N, Hines J, Gustafson JL, Smith IE, Miah AH, Harling JD, Crews CM: HaloPROTACS: Use of Small Molecule PROTACs to Induce Degradation of HaloTag Fusion Proteins. In: ACS Chemical Biology. 10. Jahrgang, Nr. 8, August 2015, S. 1831–7, doi:10.1021/acschembio.5b00442.
  9. ↑ Lu J, Qian Y, Altieri M, Dong H, Wang J, Raina K, Hines J, Winkler JD, Crew AP, Coleman K, Crews CM: Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4. In: Chemistry & Biology. 22. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2015, S. 755–63, doi:10.1016/j.chembiol.2015.05.009.
  10. ↑ Winter GE, Buckley DL, Paulk J, Roberts JM, Souza A, Dhe-Paganon S, Bradner JE: DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation. In: Science. 348. Jahrgang, Nr. 6241, Juni 2015, S. 1376–81, doi:10.1126/science.aab1433.
  11. ↑ Schneekloth AR, Pucheault M, Tae HS, Crews CM: Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 18. Jahrgang, Nr. 22, November 2008, S. 5904–8, doi:10.1016/j.bmcl.2008.07.114.
  12. ↑ a b c Alberto Ocaña, Atanasio Pandiella: Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy. In: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 39. Jahrgang, Nr. 1, 15. September 2020, S. 189, doi:10.1186/s13046-020-01672-1.
  13. ↑ Itoh Y, Kitaguchi R, Ishikawa M, Naito M, Hashimoto Y: Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. 19. Jahrgang, Nr. 22, November 2011, S. 6768–78, doi:10.1016/j.bmc.2011.09.041.
  14. ↑ Connecticut to support New Haven biotech to the tune of $4.25 million. In: New Haven Register. 26. September 2013, abgerufen am 13. Mai 2016.
  15. ↑ Scientist wants to hijack cells' tiny garbage trucks to fight cancer. In: Boston Globe. Abgerufen am 21. Mai 2016.
  16. ↑ a b Melanie Schneider, Chris J. Radoux, Andrew Hercules, David Ochoa, Ian Dunham, Lykourgos-Panagiotis Zalmas, Gerhard Hessler, Sven Ruf, Veerabahu Shanmugasundaram, Michael M. Hann, Pam J. Thomas: The PROTACtable genome. In: Nature Reviews Drug Discovery. 20. Jahrgang, Nr. 10, Juli 2021, S. 789–797, doi:10.1038/s41573-021-00245-x.
  17. ↑ a b Carlotta Cecchini, Sara Pannilunghi, Sébastien Tardy, Leonardo Scapozza: From Conception to Development: Investigating PROTACs Features for Improved Cell Permeability and Successful Protein Degradation. In: Frontiers in Chemistry. 9. Jahrgang, 2021, S. 672267, doi:10.3389/fchem.2021.672267.
  18. ↑ Daniel P. Bondeson, Craig M. Crews: Targeted Protein Degradation by Small Molecules. In: Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 57. Jahrgang, 6. Januar 2017, S. 107–123, doi:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507.
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