Aurorakinasen
Aurorakinasen sind Enzyme aus der Familie der Serin/Threonin-Proteinkinasen. Sie spielen beim Zellwachstum eine wichtige Rolle. In der Onkologie sind die Aurorakinasen potentielle Targets für die Entwicklung neuer Arzneistoffe zur Therapie von Krebserkrankungen. Die für die Enzyme codierenden Gene werden zu den Onkogenen gerechnet.
Funktion und Vorkommen beim Menschen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Im menschlichen Genom finden sich – wie bei allen Säugetieren – drei verschiedene Aurorakinasen. Alle drei Aurorakinasen sind an mehreren biologischen Zellprozessen beteiligt. Dazu gehören vor allem die Zellteilung (Zytokinese) und die Segregation der Chromosomen.[1]
Aurorakinase A
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das für die Aurorakinase A (auch Aurora-2 genannt) codierende AURKA-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 20 Genlocus q13. Das Genprodukt besteht aus 403 Aminosäuren.[2] Aurora A ist unmittelbar in Bildung der Mikrotubuli und die Stabilisierung der Spindelpole während der Chromosomensegregation involviert. Folglich findet es sich innerhalb der Zellen am Zentrosom, wenn sich die Zelle in der Interphase des Zellzyklusses befindet und im Fall der Mitose an den Spindelpolen. Auf Chromosom 1 des Menschen befindet sich ein Pseudogen von AURAKA und auf Chromosom 10 ein nicht prozessiertes Pseudogen.[3][4][5]
Aurorakinase A ist in vielen humanen Mammakarzinomen überexprimiert.[1]
Aurorakinase B
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Aurorakinase B (auch Aurora-1 genannt) wird vom AURKB-Gen codiert. Es befindet sich beim Menschen auf Chromosom 17 Genlocus p13.1. Das Genprodukt besteht aus 371 Aminosäuren.[6] Es befindet sich in der Zelle bei den Mikrotubuli, speziell an den Kinetochor-Mikrotubuli.[7] Am Kinetochor kontrolliert Aurora-B die richtige Mikrotubuli-Kinetochor Bindung[8]. Bei unkorrekter Bindung wird durch Aurora-B Cdc80 phosphoryliert, dies führt dazu, dass die Mikrotubuli Bindung aufgehoben wird[9]. Nur ein Amphitelisches Attachment, kann genügend Spannung aufbringen um eine stabile Bindung zu ermöglichen[10]. Somit trägt Aurora-B zur Erfüllung des Spindel-Kontrollpunktes bei.[11]
Aurorakinase C
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Aurorakinase C ist ein so genanntes Chromosomal-Passenger-Protein, das vom AURKC-Gen codiert wird. Dieses Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 19 Genlocus q13.43. Das Genprodukt besteht aus 275 Aminosäuren[12] und bildet mit Aurorakinase B sowie dem Inner Centromer Protein (INCEP) Komplexe. Aurorakinase C organisiert wahrscheinlich während der Mitose die Mikrotubuli.[13] Wie die beiden anderen Aurorakinasen auch ist AURA bei einer Reihe von Tumorerkrankungen überexprimiert.[14]
Andere Organismen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Bei einfacheren Organismen wie beispielsweise Fröschen, Fruchtfliegen und Nematoden fehlt Aurorakinase C.[1]
Aurorakinasen als therapeutisches Target
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die drei humanen Aurorakinasen sind bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen in den Tumorzellen überexprimiert. Sie sind deshalb für die Therapie maligner Tumoren ein aussichtsreiches Target. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Aurorakinase-Inhibitoren entwickelt, die sich derzeit (Stand November 2009) noch in der klinischen Erprobung (Phase I und II) befinden. Bisher ist noch kein Aurorakinase-Inhibitor als Arzneimittel zugelassen.[15]
Weblinks
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Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ a b c V. M. Bolanos-Garcia: Aurora kinases. In: Int J Biochem Cell Biol 37, 2005, S. 1572–1577, PMID 15896667.
- ↑ NCBI (Entrez Protein): aurora kinase A (Homo sapiens). Abgerufen am 10. November 2009.
- ↑ Entrez Gene des NCBI: AURKA aurora kinase A (Homo sapiens). Abgerufen am 10. November 2009
- ↑ Protein Data Bank: Aurora-2.Abgerufen am 9. April 2023
- ↑ M. A. Lampson u. a.: Correcting improper chromosome-spindle attachments during cell division. In: Nat Cell Biol 6, 2004, S. 232–237, PMID 14767480.
- ↑ NCBI (Entrez Protein): AURKB protein (Homo sapiens). Abgerufen am 10. November 2009
- ↑ Entrez Gene des NCBI: AURKB aurora kinase B (Homo sapiens). Abgerufen am 10. November 2009.
- ↑ Anna K. de Regt, Cordell J. Clark, Charles L. Asbury, Sue Biggins: Tension can directly suppress Aurora B kinase-triggered release of kinetochore-microtubule attachments. In: Nature Communications. Band 13, Nr. 1, 20. April 2022, ISSN 2041-1723, S. 2152, doi:10.1038/s41467-022-29542-8, PMID 35443757, PMC 9021268 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 17. Dezember 2024]).
- ↑ Anna K. de Regt, Cordell J. Clark, Charles L. Asbury, Sue Biggins: Tension can directly suppress Aurora B kinase-triggered release of kinetochore-microtubule attachments. In: Nature Communications. Band 13, Nr. 1, 20. April 2022, ISSN 2041-1723, S. 2152, doi:10.1038/s41467-022-29542-8, PMID 35443757, PMC 9021268 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 17. Dezember 2024]).
- ↑ Juraj Gregan, Silvia Polakova, Lijuan Zhang, Iva M. Tolić-Nørrelykke, Daniela Cimini: Merotelic kinetochore attachment: causes and effects. In: Trends in Cell Biology. Band 21, Nr. 6, 1. Juni 2011, ISSN 0962-8924, S. 374–381, doi:10.1016/j.tcb.2011.01.003, PMID 21306900, PMC 3117139 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 17. Dezember 2024]).
- ↑ Andrew D. McAinsh, Geert J. P. L. Kops: Principles and dynamics of spindle assembly checkpoint signalling. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Band 24, Nr. 8, August 2023, ISSN 1471-0080, S. 543–559, doi:10.1038/s41580-023-00593-z (nature.com [abgerufen am 17. Dezember 2024]).
- ↑ NCBI (Entrez Protein): AURKC protein (Homo sapiens). Abgerufen am 10. November 2009.
- ↑ Entrez Gene des NCBI: AURKC aurora kinase C (Homo sapiens). Abgerufen am 10. November 2009.
- ↑ H. Katayama u. a.: The Aurora kinases: role in cell transformation and tumorigenesis. In: Cancer Metastasis Rev 22, 2004, S. 451–464. doi:10.1023/A:1023789416385 PMID 12884918.
- ↑ O. Gautschi u. a.: Aurora kinases as anticancer drug targets. In: Clin Cancer Res 14, 2008, S. 1639–1948, PMID 18347165.
Weiterführende Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Reviews
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- X. Zhang: Aurora kinases. In: Current Biology 18, 2008, R146–R148. PMID 18302912
- J. Fu u. a.: Roles of Aurora kinases in mitosis and tumorigenesis. In: Mol Cancer Res 5, 2007, S. 1–10. PMID 17259342
- V. M. Bolanos-Garcia: Aurora kinases. In: Int J Biochem Cell Biol 37, 2005, S. 1572–1577. PMID 15896667
- P. Meraldi u. a.: Aurora kinases link chromosome segregation and cell division to cancer susceptibility. In: Curr Opin Genet Dev 14, 2004, S. 29–36. PMID 15108802
Fachartikel im Open Access
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- R. van Leuken u. a.: Polo-Like Kinase-1 Controls Aurora A Destruction by Activating APC/C-Cdh1. In: PLoS ONE 4, 2009, e5282. doi:10.1371/journal.pone.0005282
- P. A. Coelho u. a.: Dual Role of Topoisomerase II in Centromere Resolution and Aurora B Activity. In: PLoS Biol 6, 2008, e207. doi:10.1371/journal.pbio.0060207
- M. T. Parra u. a.: A Perikinetochoric Ring Defined by MCAK and Aurora-B as a Novel Centromere Domain. In: PLoS Genetics 2, 2006, e84. doi:10.1371/journal.pgen.0020084