Benutzer:Akaddour/Sofosbuvir

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Sofosbuvir
Andere Namen	Isopropyl-(2S)-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluor-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-yl)methoxy-phenoxy-phosphoryl)amino)propanoat (IUPAC)
Summenformel	C22H29FN3O9P
Kurzbeschreibung	weißer kristalliner Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1190307-88-0 PubChem 45375808
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J05AX15
Wirkstoffklasse	Polymerasehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	529,453 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	93,9-104,7 °C
pKS-Wert	9,39 ± 0,1 Position im Molekül: Imidstruktur im Pyrimidinbaustein
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser löslich in Ethanol
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar
Toxikologische Daten	300 mg•kg−1 (LD50, Maus, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Sofosbuvir ist ein RNA-Polymerasehemmer, der in Kombination mit anderen Arzneimitteln (Peginterferon α, Ribavirin) zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen angezeigt ist. Sofosbuvir ist in Form von Tabletten im Handel (Sovaldi®). In klinischen Studien konnten bis zu 90 Prozent der betroffenen Patienten geheilt werden.

Synthese

Sofosbuvir wird in 3 Reaktionsschritten dargestellt. Im ersten Syntheseschritt findet eine Amidspaltung mit nachfolgender Oxidation statt. Im zweiten Schritt erfolgt die Verseifung der beiden Phenylester. Die restlichen Komponenten des Wirkstoffs werden zuletzt mittels einer Veresterung und Amidsynthese an das Molekülgerüst angehängt. Dabei entsteht das Racemat des Sofosbuvirs:

Chiralität

Sofosbuvir weist insgesamt 6 Chiralitätszentren auf, von denen 4 R-Konfigurationen und 2 S-Konfigurationen vorliegen:

Organische Reaktivitätsanalytik

I. Qualitative Analyse:

a) Nach Hydrolyse an der Imidgruppe des Ausgangsmoleküls Sofosbuvir können die beiden freiwerdenden Carboxylgruppen mittels der Hydroxamsäurereaktion nachgewiesen werden:

→ Hydroxamsäurereaktion (oder direkte Komplexierung mit FeCl₃ im Alkalischen)

b) Nach Hydrolyse des Phosphorsäureamids kann das entstehende Phenol mittels Gibbs-Reagenz (2,6-Dichlorchinonchlorimid) im Basischen nachgewiesen werden. Hierbei entsteht durch oxidative Kupplung ein Indophenolfarbstoff:

c) Nach der Verseifung des Carbonsäureesters kann das entstehende Isopropanol nach Oxidation zum Aceton mittels Legalscher Probe nachgewiesen werden. Hierbei entsteht durch Zugabe von Natronlauge und Pentacyanonitrosylferrat-(II) ein violetter Farbkomplex:

II. Quantitative Analyse:

a) Titration des schwach sauren Imids mittels der starken Base Tetrabutylammoniumhydroxid (TBAH).

b) Nach Hydrolyse des Phosphorsäureamids kann das entstehende Phenol mittels Gibbs-Reagenz (2,6-Dichlorchinonchlorimid) im Basischen und anschließender photometrischen Bestimmung nachgewiesen werden.

Wirkungsmechanismus

Sofosbuvir hemmt das RNA-abhängige Enzym NS5B-Polymerase. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Vermehrung (Replikation) des Hepatitis-C-Virus (HCV). Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug und wird nach intrazellulärer Metabolisierung in die aktive Form eines Uridin-analogen Triphosphats überführt. Dessen Einbau in die HCV-RNA führt zum Kettenabbruch. Der aktive Metabolit hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Sofosbuvir ist der erste pangenotypisch (das heißt unabhängig vom Genotyp bei allen Genotypen gleichermaßen) wirksame Hemmer der HCV-RNA-Polymerase NS5B. Die US-amerikanische Behörde FDA hatte dem Wirkstoff den Status einer Break Through Therapy zuerkannt.

Jedoch variieren Kombinationstherapie und damit einhergehend die Behandlungsdauer je nach HCV-Genotyp.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Sofosbuvir wird in der Leber zum pharmakologisch aktiven Triphosphat GS-461203 metabolisiert. Dies geschieht zuerst durch eine Hydrolyse des Carboxylesters, katalysiert durch humanes Cathepsin A (CatA) oder Carboxylesterase 1 (CES1). Anschließend folgt eine Phosphoramidspaltung mit Hilfe des Histidin-Triade-Nukleotid-bindenden-Proteins 1 (HINT1). Im letzten Schritt findet die Phosphorylierung durch eine Kinase aus dem Pyimidin-Nukleotid-Biosynthese-Weg statt.

Die Serumhöchstkonzentration ist nach ein bis drei Stunden erreicht. Die Halbwertszeit des Sofosbuvirs beträgt 0,4 h. Die Plasmaeiweißbindung beträgt 85 %. Sofosbuvir ist Substrat des P-Glykoproteins und des Breast Cancer Resistance Protein. Starke P-Glykoprotein-Induktoren im Darm (z.B. Johanniskraut) können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir vermindert wird. Ausgeschieden wird Sofosbuvir 80 % über die Niere und 14 % mit der Fäzes.

Nebenwirkungen und Gegenanzeigen

Sofosbuvir wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon α untersucht. Dabei wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten Nebenwirkungen festgestellt. Die während der Kombinationstherapie am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Erschöpfung, Kopfschmerzen, Übelkeit, Anämie, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen und Schlaflosigkeit. Im Gegensatz zu Standardtherapien ist Sofosbuvir signifikant verträglicher.

Sofosbuvir ist sowohl bei Kindern als auch in der Schwangerschaft oder bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff kontraindiziert.

Kosten

Unter dem Markennamen Sovaldi ist Sofosbuvir in Kanada und den USA seit Dezember 2013, in der EU seit Januar 2014 zugelassen. Der Hersteller Gilead Sciences vertreibt das Medikament für rund 700 € pro Tablette. Deutsche Krankenkassen befürchten deshalb jährliche Kosten von über einer Milliarde Euro, falls alle der geschätzt 300.000 Hepatitis-C-Infizierten behandelt werden. Eine Therapiedauer von etwa 12 Wochen (400 mg/Tag) würde für einen Patienten 60.000 Euro kosten. In der Schweiz beträgt der Preis für eine Tablette 686 Franken, für eine 12-wöchige Therapie also 57.624 Franken. Das Schweizer Bundesamt für Gesundheit hat daher angeordnet, dass die Kosten für das Medikament durch die Grundversicherung nur in den Fällen erstattet wird, in denen Patienten bereits an einer Leberzirrhose leiden (ca. 1.500 Patienten landesweit).

Weblinks

• Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Sovaldi
• FDA: Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of chronic hepatitis C, For Patients and Patient Advocates

Einzelnachweise

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