Benutzer:Ei77seny/Lannotinidine G
Lannotinidine G ist ein Naturstoff, das 2005 von Kobayashi und seinen Mitarbeitern aus dem Bärlapp Lycopodium annotinum, neben Lannotinidine A - F isoliert wurde. Es gehört zur Gruppe der Lycopodium-Alkaloiden.
| Strukturformel | |
|---|---|
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| Allgemeines | |
| Name | Lannotinidine G |
| Anderer Name | ((1S,2S,13R)-16-methyl-14-oxa-6-azatetracyclo[8.7.0.01,6.02,13]heptadeca-8,10-dien-15-one) |
| Summenformel | C16H21O2N |
| Eigenschaften | |
| Molare Masse | 259,34 g/mol |
| Siedetemperatur (vorhergesehen) | 463,4 ± 45 °C bei 760 Torr |
| Dichte (vorhergesehen) | 1.20 ± 0.1 g/cm3 bei 760 Torr; 20 °C |
| pKS (vorhergesehen) | 7,63 ± 0.40 bei 25 °C |
Eigenschaften
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das Lannotinidine G besteht aus einem [6/6/6] tricyclischen Kern, welches auch als aza-trizyklischer Ring bezeichnet wird. Es besteht aus einem 7-gliederigen Lacton mit einer Methylgruppe und aus 1,3-Dieneinheiten, die vermutlich zur Synthese von anderen Alkaloiden benötigt werden kann. Zudem besitzt das Molekül drei aufeinanderfolgende Stereozentren, eins davon an dem Stickstoff-Atom.
Es gibt strukturelle Ähnlichkeiten der Lannotinidine A bis G mit dem Lycopodin, das als erstes Lycopodium-Alkaloid 1881 von Bödecker isoliert wurde. Die verschiedenen Lannotinidine unterscheiden sich in den Oxidationsstufen der Kerne, im Aufbau der Moleküle und in ihrer Verbrückung.
Anwendung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Lannotinidine haben die Wirkung, die mRNA-Expression des neurotrophen Wachstumsfakttors (NGF) in 1321N1 menschlichen Astrozytomzellen zu verstärken. Astrozytomzellen sind Tumorzellen, die sich im zentralen Nervensystem befinden und die Funktion der Nervenzellen im Gehirn oder Rückenmark unterstützen.Unter den Lannotinidinen hat sich besonders Lannotinidin B als wirksam erwiesen. Der Nervenwachstumsfaktor ist ein Protein, das essenziell für das Überleben und die Funktion von Nervenzellen ist und differenziert neurale Vorläuferzellen in spezifische Typen von Nervenzellen und stimuliert deren Wachstum. Da NGF Synapsen stärkt, wirkt es als Regenerator bei Verletzungen im peripheren Nervengewebe, zum Beispiel bei Schäden durch Chemotherapie oder Diabetes. Zudem wird NGF in der Medizin zur Behandlung von Alzheimer eingesetzt, indem genetisch veränderte Bindegewebezellen, die mehr NGF produzieren, ins Gehirn implantiert werden. Die Anwendung von Lannotinidine G in der Medizin wird derzeit erforscht.
Synthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Synthese des Lannotinidine G zeichnet sich durch vier essenzielle Schritte aus. Eine diastereoselektive Frater-Seebach-Alkylierung und Corey-Chaykovsky-Typ-Epoxidbildung, eine Aziridinium-vermittelte Ringkontraktion zur Bildung der Piperidineinheit, sowie eine regioselektiv dienringschließenden Metathese.
1. Schritt
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Zunächst wird aus Ethyl-(S)-(-)-4-chlor-3-hydroxybutyrat 1 durch nucleophile Substitution das Epoxidintermediat 2 gebildet. Das Epoxid 2 öffnet sich unter Zugabe von TMS-Acetylen, n-BuLi, Me2AlCl und PhMe zur Verbindung 3. Im nächsten Schritt bildet sich nach der Frater-Seebach-Alkylierung das Molekül 4. Nun wird unter Zugabe von TBSCl das Wasserstoffatom der Hydroxygruppe abgespalten und das TBS gebunden. Die Doppelbindung wird durch Hydroborierung mit 9-BBN, H2O2 und NaOH am primären Kohlenstoffatom hydroxyliert. Das entstandene Molekül 5 wird durch Zugabe von Cyanurchlorid, DCM und dem Katalysator DMF zu Chlorid 6 umgewandelt. Durch die darauf folgende TMS-Methanolyse mit K2CO3 und MeOH und die Lindlar-Reduktion entsteht das Ester 7. Mit der chemoselektiven DIBAL-H-Reduktion wird nun das Aldehyd 8 erhalten.
2. Schritt
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Nun wird aus dem Molekül 8 durch eine Lithiumacetylidaddition mit TMS-Acetylen und n-BuLi, gefolgt von einer milden Oxidation, zum einem Produkt mit einer TMS-Schutzgruppe 9 gebildet. Durch die darauffolgende Corey-Chaykovsky-Reaktion wird das Epoxidalkin 10 erhalten. Dieses kann durch die chemoselektive Finkelstein-Reaktion mittels SN2-Reaktion unter Zugabe von Allylamin, DMF und Et3N zu dem sekundären Amin 12 weiterreagiert werden. Unter thermischen Bedingungen kann das Azepan 13 über eine 7-endo-trigonometrische Cyclisierung erhalten werden.
3. Schritt
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Auf anderem Wege kann 13 direkt synthetisiert werden, indem 11 mit Allylamin reagiert. Durch den dreistufigen Vorgang unter Zugabe von MsCl und DCM bei 0 °C wird zunächst durch Sulfonierung des Propargylalkohols das Molekül 14 erhalten. Danach wird -OMs abgespalten und das Zwischenprodukt 15 erhalten. Anschließend entsteht durch Ringbildung das Aziridiniumsalz 16. Danach erfolgt durch Zugabe von CsOAc eine Ringöffnung am wenigsten substituierten Kohlenstoffatom 17/17' durch nukleophilen Angriff. Molekül 17/17' stellt eine Mischung eines Piperidin, welches TMS-geschützt und ungeschützt ist. Die Diacetylierung und die TMS-Methanolyse bildet den Alkohol 18, und die nachfolgende Oxidation mit DMP und DCM synthetisiert das Produkt 19. Das Molekül 19 wird durch die Masamune-Roush-Olefinierung mit dem Reagenz 20, welches durch die Base deprotoniert wird, weiter zu dem Produkt 21 synthetisiert.
4. Schritt
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Die Synthese des Moleküls 23 bildet den letzten Schritt der Synthese. Hierfür wird die TBS-Gruppe vom Molekül 21 entfernt und die Stelle protoniert. Danach wird das Molekül 22 unter Zugabe der TBS-entschützenden HF/Pyridin- und MeOH-Reagenzien und nach der Grubbs-II-Reaktion mit CSA und DCM bei 42 °C wird es zu dem Molekül 23 weiterreagiert.
Zusammenfassend wurde mittels einer 20-stufigen Synthese das Molekül 23, das einen [6/6/6]-trizyklischen Kern und die korrekte absolute Stereochemie aufweist, gebildet. Es fehlen jedoch eine chemoselektive Reduktion, eine Lactonisierung, um den siebengliedrigen heterozyklischen Ring zu bilden und eine stereoselektive alpha-Methylierung des Lactons, die die Synthese von Lanotinidine G vervollständigt hätten.
Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- Org. Lett. 2024, 26, 15, 3184-3188, Publications Date: April 2, 2024
- Koyama, K.; Morita, H.; Hirasawa, Y.; Yoshinaga, M.; Hoshino, T.; Ovara, Y.; Nakahata, N.; Kobayashi, J.Lannotinidines A-G, new alkaloids from two species of Lycopodium. Tetrahedron 2005, 61 (15), 2681-2690
Weblinks
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https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Lannotinidine_G_Struktur.jpg
