Benutzer:Julius Senegal/Pulmonal-arterielle Hypertonie
| Klassifikation nach ICD-11 | |
|---|---|
| BB01 | Pulmonale Hypertonie |
| BB01.0 | Pulmonale arterielle Hypertonie |
| ICD-11: Englisch • Deutsch (Entwurf) | |
Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH, auch pulmonalarterielle Hypertonie) ist eine spezielle Form des Lungenhochdrucks in den Pulmonalarterien, verursacht durch eine Verendung und Versteifung der kleinen Lungenarterien. Sie wird in die Gruppe 1 der übergeordneten pulmonalen Hypertonie eingeteilt.
Es handelt sich um eine sehr seltene, chronische, fortschreitende Krankheit, die mit verfügbaren Medikamenten eingestellt, wenngleich nicht geheilt werden kann. Aufgrund des erhöhten Widerstands in den Lungenarterien wird die rechte Herzkammer immer stärker belastet (Rechtsherzinsuffizienz). Dies führt untherapiert im Mittel nach zwei bis drei Jahren zum Tod.
Epidemiologie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Für Deutschland wird eine Inzidenz von 3,9 pro Millionen angegeben, weltweit eine von 1,1 bis 7,6 pro Millionen Erwachsenen pro Jahr. Die Prävalenz beträgt 6,6 bis 26 pro Millionen Erwachsenen.[1] PAH betrifft überwiegend jüngere Patientinnen, gerade bei einer hereditären PAH. Dennoch steigt der Altersdurchschnitt der Patienten mit diagnostizierter PAH stetig an und liegt bei etwa 65 Jahren, sei es wegen der besseren Diagnoseverfahren oder infolge von Schwierigkeiten mit der exakten Klassifikation bei bestehenden Komorbiditäten („atypische“ PAH mit kardiopulmonale Risikofaktoren).[2]
Definition
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Pathophysiologisch liegt bei einer PAH eine endotheliale Fehlfunktion vor. Dies äußert sich in einer Störung der natürlichen Zellproliferation und Migration von glatten Muskelzellen sowie einer abnormen Apoptose.[3] In der Folge verdicken und verengen die Blutgefäße in der Lunge, was sich in einem erhöhten Blutdruck in den Lungenarterien äußert.
PAH wird hämodynamisch als präkapilläre pulmonale Hypertonie mit erhöhtem Lungengefäßwiderstand definiert.[4] Hierbei liegt der pulmonal arterielle Mitteldruck in Ruhe (PAPm) bei mehr als 20 mmHg, der pulmonale arterielle Verschlussdruck (PAWP) bei höchstens 15 mmHg – letzterer ist also normal. Der pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) ist erhöht und liegt bei über 2 Wood Units (WU; 1 WU = 80 dyn·s·cm–5).
Für die Diagnose PAH müssen sowohl diese hämodynamischen Kriterien erfüllt sein, als auch auch andere Formen einer präkapillären pulmonalen Hypertonie ausgeschlossen sein, beispielsweise Lungen- oder Linksherzerkrankungen.
Die WHO hat ferner den Schweregrad in vier Funktionsklassen (FK) bei PH-Patienten eingeteilt, analog NYHA bei Herzinsuffizienz:[4]
- WHO-FK I: Patienten ohne Einschränkungen bei normalen, körperlichen Aktivitäten. Diese verursachen keine übermäßige Atemlosigkeit oder Erschöpfungen, Brustschmerzen oder Präsynkopen (Benommenheit und das Gefühl einer bevorstehenden Ohnmacht ohne Bewusstseinsverlust).
- WHO-FK II: Patienten mit leichten Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten, fühlen sich im Ruhezustand aber in Ordnung. Normale Aktivitäten führen zu übermäßiger Atemlosigkeit oder Erschöpfungen, Brustschmerzen oder Präsynkopen.
- WHO-FK III: Patienten mit deutlichen Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten, fühlen sich im Ruhezustand aber in Ordnung. Bereits geringfügige körperliche Aktivitäten verursachen Atemlosigkeit oder Erschöpfungen, Brustschmerzen oder Präsynkopen.
- WHO-FK IV: Patienten können keine körperlichen Aktivitäten beschwerdefrei ausüben. Sie haben Anzeichen für eine Herzinsuffizienz der rechten Herzhälfte. Bereits im Ruhezustand leiden sie unter Atemlosigkeit und/oder Erschöpfungen. Die Beschwerden werden durch jedwede körperliche Aktivität verstärkt.
Die WHO-FK ist ein starker Indikator für die Überlebenswahrscheinlichkeit, eine während der Therapie beobachtete Verschlechterung spiegelt das Fortschreiten der Erkrankung wider.
Klassifikation der PAH
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Es werden folgende Formen der pulmonal-arterielle Hypertonie unterschieden:
- 1.1 Idiopathische PAH (IPAH)
- 1.1.1 negativer Vasoreagibilitätstest
- 1.1.2 akut positiver Vasoreagibilitätstest
- 1.2 Hereditäre PAH (HPAH), auch familiäre PAH (FPAH) genannt
- 1.3 Arzneimittel- und toxininduzierte PAH (DPAH)
- 1.4 Assoziierte PAH (APAH); bei folgenden Grunderkrankungen:
- 1.4.1 Bindegewebserkrankungen
- 1.4.2 HIV-Infektion
- 1.4.3 portaler Hypertonie
- 1.4.4 angeborene Herzfehler
- 1.4.5 Bilharziose
- 1.5 PAH mit offensichtlichen Hinweisen auf eine pulmonalvenöse/kapilläre Beteiligung (PVOD: pulmonale veno-okklusive Erkrankung PVOD und/oder PCH: pulmonalkapilläre Hämangiomatose)
- 1.6 Persistierende pulmonalarterielle Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
und wurde durch die 2022 herausgegebene Leitlinie der European Society of Cardiology[4]
Diagnose
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Eine vermutete PAH soll durch verschiedene diagnostische Ansätze abgeklärt werden, damit Patienten zeitnah an spezialisierte Expertenzentren behandelt werden können. Es ist eine Ausschlussdiagnose. Neben dem klinischen und körperlichen Erscheinungsbild (z. B. Atemlosigkeit, Ohnmacht, schnelle Erschöpfung bei Tätigkeiten) dient das EKG als Erhärtung des Verdachtes und soll Bestandteil der Erstdiagnostik sein.[4] Ein normales EKG schließt eine PAH aber nicht aus.[3] Ein Röntgen des Brustkorbes kann ein vergrößertes rechtes Herzventrikel offenbaren. Bei PAH-Patienten ohne assoziierte Bindegewebserkrankungen (Klassifikation 1.4.1) erscheinen Lungenfunktionstest normal oder zeigen milde Begleiterkrankungen. Bei einer Blutgasanalyse ist der arterielle Sauerstoffpartialdruck (PaO2) gewöhnlich normal oder geringfügig reduziert, dagegen ist der Kohlendioxidpartialdruck im arteriellen Blut (PaCO2) unter dem Normalwert und typisch für PAH-Patienten. Die körperliche Belastbarkeit wird durch funktionelle Belastungsuntersuchungen wie dem 6-Minuten-Gehtest oder eine Spiroergometrie erhoben, sie dient auch als Verlaufsparameter während der Therapie.
Die Echokardiographie ist das wichtigste, nicht-invasive Mittel zur Erstdiagnostik, sie dient zum Nachweis oder Ausschluss charakteristischer morphologischer und funktioneller Zeichen einer PAH.[3] Sie kann durch ein MRT ergänzt werden.
| hämodynamische Parameter, die durch
eine RHC bestimmt werden |
|---|
| rechtsatrialer Druck, Mittelwert (mRAP) |
| systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) |
| diastolischer Pulmonalarteriendruck (dPAP) |
| mittlerer Pulmonalarteriendruck (PAPm) |
| mittlerer Lungenkapillaren-Verschlussdruck /
Pulmonal arterieller Wedge-Druck (PAWP, PCWP) |
| Herzzeitvolumen (CO) |
| gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (SvO2) |
| arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) |
| Systemischer Blutdruck |
Der Goldstandard zur Diagnose einer PAH ist die invasive Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC), womit die hämodynamischen Verhältnisse zweifelsfrei bestimmt werden.[3][4] Bei einer RHC werden zahlreiche Parameter erhoben (vgl. Tabelle), mit denen weitere Parameter berechnet werden (z. B. der PVR). Die RHC ist eine minimalinvasive Methode, bei der Patienten eine Sonde in der Regel über die Halsvene (Vena jugularis) der die Oberschenkelvene (Vena femoralis) eingebracht wird. Der Katheter wird dann in den rechten Herzvorhof und die rechte Herzkammer bis in die Pulmonalarterien vorgeschoben.
Symptome
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PAH-Symptome sind unspezifisch und eine Folge der fortgeschrittenen Funktionsstörung des rechten Herzventrikels.[4] PAH-Patienten leiden unter einer fortschreitenden Belastungsdyspnoe, fühlen sich müde oder abgeschlagen. Darüber hinaus können sie insbesondere nach körperlicher Belastung kurzzeitig das Bewusstsein verlieren (Ohmnacht). Falls bereits die rechte Herzhälfte betroffen ist (Herzinsuffizienz), kommt es infolge des angestiegenen rechtskardialen Füllungsdrucks zu Halsvenenstauungen, Ödemen und Aszites. Wegen Begleiterkrankungen sind die Symtome variabel.
Als Biomarker wird das Brain natriuretic Peptide (BNP) bestimmt bzw. das N-terminale Fragment des Vorläuferpeptids (NT-proBNP).[2]
Therapie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PAH ist eine nicht heilbare Krankheit, das Ziel einer Therapie ist damit die Krankheitskontrolle.[2] So sollen PAH-Patienten auf einem guten klinischen Niveau stabilisiert werden (WHO-FK I oder II), eine Rechtsherzinsuffizienz soll ausbleiben. Außerdem soll die Lebensqualität der Patienten verbessert sowie eine weitere Krankheitsprogression verhindert werden.[2] Der Schwerpunkt verfügbarer Therapeutika zielt darauf ab, die Lungengefäße zu erweitern. Dies senkt den Blutdruck in den Lungengefäßen und entlastet damit den rechten Herzventrikel. Hierfür spielen vier unterschiedliche Signalwege eine Rolle, die für Entstehung einer PAH wichtig sind:
- Endothelin-Signalweg: Bei PAH-Patienten besteht eine Hochregulierung des Hormons Endothelin-1 (ET-1), was an entsprechende Rezeptoren (ETA und ETB) bindet. Dies führt zu einer Vasokonstriktion, einem Zusammenschnüren der Blutgefäße in der Lunge.[6]
- Stickstoffmonoxid-sGC-cGMP-Signalweg: Stickstoffmonoxid (NO) wirkt auf lösliche Guanylylcyclasen (sGC), die wiederum GTP in den second messenger cGMP überführen. Dies führt zu einer Erweiterung von Blutgefäßen (Vasodilatation).[6][7]
- Prostacyclin-Signalweg: Prostacycline entstehen aus Arachidonsäure und binden an Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptor), was dann zu einer Hemmung der Kontraktion glatter Gefäßmuskelzellen führt – damit wird eine Vasodilatation entsprechender Blutgefäße ermöglicht.[6]
- BMPR2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2)-Signalweg: Bei BMPR2 handelt es sich um einen Serin/Threonin-Kinase-Transmembranrezeptor, der Teil des BMP-Signalwegs ist. Es werden damit mehrere wichtige zelluläre Prozessen (Zelldifferenzierung, Zellproliferation, Apoptose) in vielen Geweben, insbesondere dem Endothel, beeinflusst.[8] Allgemein wirkt er einer Zellproliferation entgegen. Mutationen bei BMPR2 wurden überwiegend bei vererbter PAH nachgewiesen, teilweise auch bei idiopathischer PAH. Entsprechende Störungen des BMP-Signalweges aufgrund einer verringerte BMPR2-Aktivität führen zu einem Ungleichgewicht zwischen proproliferativer und antiproproliferativer Signalwegen. Hierbei kommt es u. a. zu einer Überproduktion von Aktivin A, einem Mitlgied aus der sogenannten Transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-ß)-Superfamilie. Überschüssiges Aktivin A führt schließlich zur Poproliferation und damit zu einem Zusammenschnüren der Blutgefäße.
In der Therapie werden entsprechende Inhibitoren oder Stimulatoren dieser Wege eingesetzt.[6] So blockieren Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) wie Ambrisentan oder Macitentan den Endothelin-Signalweg, während sGC-Stimulatoren (Riociguat) oder Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i) den NO-Signalweg stimulieren. Das rekombiante Fusionsprotein Sotatercept fängt Aktivin A ab (Ligandenfalle), hemmt daher dessen proproliferativen Signale und wirkt einem Zusammenschnüren der Blutgefäße entgegen.[8] In der klinischen Praxis werden verschiedene Medikamente kombiniert; abhängig vom Schweregrad der Erkrankung (Risiko) starten Patienten mit einer Dual- oder Tripeltherapie. Die meisten Medikamente wirken systemisch und werden oral, subkutan oder intravenös verabreicht.
Risikostratifizierung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]| Parameter | niedriges Risiko | intermediär-
niedriges Risiko |
intermediär-
hohes Risiko |
Hohes Risiko |
|---|---|---|---|---|
| Zugewiesene Punkte | 1 | 2 | 3 | 4 |
| WHO-FC | I oder II | - | III | IV |
| 6MWT [m] | >440 | 320-440 | 165-319 | <165 |
| BNP oder
NT-proBNP [ng/l] |
<50
<300 |
50-199
300-649 |
200-800
650-110 |
>800
>1100 |
Risikostratifizierung bei pulmonal arteriellerHypertonie (Drei-Strata-Modell)
Durch die systemische Gabe werden viele Nebenwirkungen beobachtet.
| Prognose (gesc
hätzte 1-Jahres |
geringes Risko (< 5 %) | mittleres Risiko (5–20 %) | hohes Risiko (> 20 %) |
|---|---|---|---|
Prognose
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]PAH gilt als generell tödlich verlaufende Krankheit; die Prognose der pulmonalen arteriellen Hypertonie (WHO-Gruppe I) beträgt unbehandelt im Median 2 bis 3 Jahre ab dem Zeitpunkt der Diagnose, wobei die Todesursache in der Regel eine akut einsetzende rechtskardiale Dekompensation (Rechtsherzversagen) mit bösartigen Herzrhythmusstörungen ist.[9]
Die Überlebenszeit ist variabel und hängt von vielen Faktoren ab.[10] Eine Ergebnisstudie von 2005 an Patienten, die mit einer Behandlung mit Bosentan begonnen hatten, zeigte, dass 89 % der Patienten nach 2 Jahren noch am Leben waren.[11] Mit neuen Therapien steigen die Überlebensraten. In den 1980er Jahren lagen die 3-Jahres-Überlebensraten von PAH-Patienten bei ca. 40 %.[2] Bei 2.635 Patienten, die von März 2006 bis Dezember 2009 in das Register zur Bewertung des frühzeitigen und langfristigen Managements der pulmonalen arteriellen Hypertonie (REVEAL-Register) aufgenommen wurden, lagen die 1-, 3-, 5- und 7-Jahres-Überlebensraten bei je 85 %, 68 %, 57 % bzw. 49 %. Bei Patienten mit idiopathischer/familiärer PAH lagen die Überlebensraten bei 91
höhere Überlebenswahrscheinlichkeit
Ursachen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]| Substanzen, die eine
PAH verursachen können |
|---|
| Aminorex |
| Dasatinib |
| Benfluorex |
| Fenfluramine |
| Methamphetamine |
| Verunreinigtes Rapsöl |
Es sind einige Medikamente und Toxine bekannt, die zu einer PAH führen können. So hat sich gezeigt, dass der Langzeitgebrauch von Fenfluarmin zu einer PH führt, weswegen es 1997 wie auch andere PAH verursachende Medikament aus dem Verkehr gezogen wurde. Weitere Substanzen wie Bosutinib oder Ponatinib stehen im Verdacht, eine mögliche Assoziation wird untersucht.[4]
Genetische Mutationen können eine PAH verursachen, wenngleich sich die Ausbildung der Erkrankung bei Trägern einer solchen Genmutation sehr uneinheitlich äußert. Mutationen in BMPR2 , ALK1 (Activin receptor-like kinase 1) oder Endoglin sowie Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) für Ionenkanäle oder Transportergene sind stark mit der Entstehung einer PAH assoziiert.[3]
Signalwege: [6]
Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Leitlinien
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- Marc Humbert et al.: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. In: European Heart Journal. Band 43, Nr. 38, 11. Oktober 2022, S. 3618–3731, doi:10.1093/eurheartj/ehac237, PMID 36017548 (englisch).
- ESC Pocket Guidelines, Version 2022 (Kurzfassung, Deutsche Übersetzung, PDF)
- S2k-Leitlinie S2k-Leitlinie Pulmonale Hypertonie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie und Angeborene Herzfehler e.V.. In: AWMF online (Stand 2020)
Fachliteratur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- Marc Humbert et al.: Treatment of pulmonary arterial hypertension: recent progress and a look to the future. In: The Lancet. Respiratory Medicine. Band 11, Nr. 9, September 2023, S. 804–819, doi:10.1016/S2213-2600(23)00264-3, PMID 37591298 (englisch).
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]https://www.janssen.com/germany/therapiegebiete/lungenhochdruck https://www.aerzteblatt.de/archiv/186048/Pulmonale-Hypertonie
- ↑ Marius M. Hoeper et al.: A global view of pulmonary hypertension. In: The Lancet. Respiratory Medicine. Band 4, Nr. 4, April 2016, S. 306–322, doi:10.1016/S2213-2600(15)00543-3, PMID 26975810 (englisch).
- ↑ a b c d e Marius M. Hoeper et al.: Pulmonale Hypertonie. Deutsches Ärzteblatt, 3. Februar 2017, abgerufen am 15. Juni 2024.
- ↑ a b c d e S2k-Leitlinie S2k-Leitlinie Pulmonale Hypertonie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie und Angeborene Herzfehler e.V.. In: AWMF online (Stand 2020)
- ↑ a b c d e f g Marc Humbert et al.: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. In: European Heart Journal. Band 43, Nr. 38, 11. Oktober 2022, S. 3618–3731, doi:10.1093/eurheartj/ehac237, PMID 36017548 (englisch).
- ↑ Gérald Simonneau et al.: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. In: European Respiratory Journal. Band 53, Nr. 1, Januar 2019, S. 1801913, doi:10.1183/13993003.01913-2018, PMID 30545968, PMC 6351336 (freier Volltext) – (englisch).
- ↑ a b c d e Edmund M. T. Lau et al.: Epidemiology and treatment of pulmonary arterial hypertension. In: Nature Reviews Cardiology. Band 14, Nr. 10, Oktober 2017, S. 603–614, doi:10.1038/nrcardio.2017.84 (englisch).
- ↑ Raymond L. Benza et al.: The nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cGMP pathway in pulmonary hypertension: from PDE5 to soluble guanylate cyclase. In: European Respiratory Review: An Official Journal of the European Respiratory Society. Band 33, Nr. 171, 31. Januar 2024, S. 230183, doi:10.1183/16000617.0183-2023, PMID 38508664 (englisch).
- ↑ a b Irene Martin de Miguel et al.: Novel Molecular Mechanisms Involved in the Medical Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 24, Nr. 4, 19. Februar 2023, S. 4147, doi:10.3390/ijms24044147, PMID 36835558, PMC 9965798 (freier Volltext) – (englisch).
- ↑ Pulmonary hypertension. In: Patient UK. 24. August 2020, abgerufen am 8. Mai 2024 (englisch).
- ↑ Sophia Anastasia Mouratoglou et al.: Prediction Models and Scores in Pulmonary Hypertension: A Review. In: Current Pharmaceutical Design. Band 27, Nr. 10, S. 1266–1276, doi:10.2174/1381612824999201105163437 (englisch).
- ↑ V. V. McLaughlin et al.: Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. In: European Respiratory Journal. Band 25, Nr. 2, 1. Februar 2005, ISSN 0903-1936, S. 244–249, doi:10.1183/09031936.05.00054804, PMID 15684287 (englisch, ersjournals.com [abgerufen am 8. Mai 2024]).