Benutzer:Maja9999/A5H

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A5H ist eine Wirkstoff-Kombination von A-KGS (Alpha-Ketoglutarat) und 5HMF (5-Hydroxymethylfurfural).

Während α-Ketoglutarsäure eine Schlüsselrolle zur aeroben zellulären Energiegewinnung aufzeigt, unterstützt 5-Hydroxymethylfurfural als starkes natürliches Antioxidans die antioxidative Kapazität von α-Ketoglutarsäure. Die außergewöhnliche Wirkstoffkombination erhöht die ATP-Produktion (Energieproduktion) und verbessert bei speziellen Erkrankungen den allgemeinen Gesundheitszustand sowie die körperliche Leistungsfähigkeit im Zusammenhang mit einer beschleunigten Erholung und Rehabilitation [1, 2, 3]. Außerdem verhindert dies schädliche Auswirkungen auf den Körper, die durch oxidative Stressreaktionen entstehen [3, 4] und verbessert die Sauerstoffverwertung und die Muskelproteinsynthese während der Rehabilitationsphase [3, 5, 6, 7, 8, 9]. Diese Wirkstoffkombination könnte auch als neuer Ansatz in der stoffwechselbasierten Tumortherapie eingesetzt werden. Diese geht von einem grundlegend anderen Ansatz aus, der es ermöglichen soll, Tumorzellen selektiv anzugreifen, ohne dabei „gesunde Zellen“ irreparabel zu schädigen. Innerhalb der Tumorzelle kommt es zu einer Anhäufung von α-Ketoglutarsäure, die für diese im Gegensatz zur gesunden Zelle hochtoxisch ist. 5-Hydroxymethylfurfural ist in der Lage Ammoniak und freie Amine zu binden, die für den Abtransport von in der Tumorzelle vermehrt anfallender α-Ketoglutarsäure benötigt werden. Folglich kommt es zum Zelltod der Tumorzelle. Die Idee, Präparate auf Basis α-Ketoglutarsäure und 5-Hydroxymethylfurfural einzusetzen, wurde Mitte der 80er Jahre von Herrn Dr. Groke in seiner Tätigkeit als Leiter der Arzneimittelforschung in der Pharmaindustrie verfolgt. Ab 1998 widmete sich Herr Dr. Groke der Verwertung sowie der Weiterentwicklungen in diesem Bereich. Im Speziellen handelt es sich dabei um die Krankheit Krebs. Studien im palliativen Bereich (metastasierte Krebspatienten) konnten eine Reduktion des Tumorwachstums (Lungentumore, maligne Tumore des Gastrointestinaltraktes, maligne Pleuratumore und Prostatatumore) nachweisen [10]. Ergänzende Zellstudien bestätigten antikarzinogene Effekte. Diese beruhen auf einer Senkung der Mitochondrienaktivität und der Proliferationsrate sowie auf der Induktion der Apoptose [11].

Geschichte

Karl Groke

Karl Groke (1933-2005), war der Erfinder und Forscher der ursprünglichen Wirkstoffkombination (α-Ketoglutarsäure, 5-Hydroxymethylfurfural, N-Acetyl-seleno-methionin, N-Acetyl-L-Methionin) und gewerberechtlicher Geschäftsführer der CYL Pharmazeutika GmbH. Dr. Groke war 30 Jahre Entwicklungsleiter in der chemisch pharmazeutischen Industrie. Nach seiner Pensionierung (1998) widmete er sich der Umsetzung seiner Erfindung im Bereich stoffwechselbasierender Tumortherapie. Die Grundidee für die Umsetzung des Präparates war die Warburg-Hypothese.

Otto-Warburg-Hypothese

Bereits 1926 entdeckte Warburg, dass eine Respirationsdefizienz (Atemmangel) der Krebszellen für die Karzinogenese entscheidend ist. Krebszellen wachsen bekanntlich sehr schnell, und deshalb ist der Energiebedarf hoch. Normalerweise ist Glukose der häufigste Lieferant für die Atmung, aber diese differenzierten Zellen bevorzugen Glutamin, eine Aminosäure [12, 13]. Glukose ist der häufigste Kohlenstoff in Organismen, die über den Kreis der Glykolyse zu Pyruvat im Zytoplasma abgebaut werden. Pyruvat wird anschließend im Citratzyklus unter aeroben Bedingungen weiterverwertet, was zu Energiegewinnung führt (38 Mol ATP pro 1 Mol Glukose). Unter anaeroben Bedingungen, wie sie in Krebszellen vorkommen, werden 90 % des Pyruvats in Laktat umgewandelt, welches sich ansammelt. Der Grund für die Umwandlung in Laktat und die Verkürzung des Citratzyklus ist, dass NADH+ und Ubichinol (QH2) aus Sauerstoffmangel nicht reoxidiert werden können, was zu einem Mangel an NAD+ führt, der den Citratzyklus hemmt. Infolgedessen wird die ATP-Synthese und der Stoffwechsel in Mitochondrien drastisch reduziert (4 Mol ATP pro 1 Mol Glukose) [12, 13, 14]. Um den Citratzyklus in den Mitochondrien aufrechtzuerhalten, wird Glutamin über einen passiven, energetisch unabhängigen Weg in die Mitochondrien infiltriert, zu Glutamat metabolisiert und endet wieder im Citrat, um Acetyl-CoA zu erhalten. Diese Acetyleinheiten sind wertvoll für die Cholesterin- und Fettsäuresynthese. Citrat wird eher zur Cholesterinsynthese umgeleitet als zur Bildung von α-Ketoglutarasäure. Darüber hinaus ist die Fluktuation von α-Ketoglutarsäure zu Oxalacetat höher als die Änderung von Citrat zu α-Ketoglutarsäure. So wird auch das intra-mitochondriale Malat zu Oxalacetat oxidiert, aber das eingehende Malat wird meist auf Pyruvat zur weiteren Unterstützung der Cholesterinsynthese übertragen [12, 13, 14]. Kurz gesagt, Krebszellen sind in der Lage, ihre Defizite auszugleichen, indem sie neue Eigenschaften entwickeln, um die Stoffwechselanforderungen zu erfüllen [12]. Diese Stoffwechselanomalien können genutzt werden, um neue zielgerichtete Wirkstoffe für die Krebstherapie zu entwickeln.

Mittlerweile gilt Warburgs Hypothese, die den Warburg-Effekt als treibende Kraft der Krebsentstehung sieht, als widerlegt.

Literatur

[1] Junghans et al.: Intraduodenal infusion of alpha-ketoglutarate decreases whole body energy expenditure in growing pigs, P., Clinical Nutrition, Volume 25, Issue 3, June 2006, Pages 489-496

[2] Cynober et al.: The use of [alpha]-ketoglutarate salts in clinical nutrition and metabolic care, Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999 Jan;2(1):33-7.

[3] Matzi et al.: The impact of preoperative micronutrient supplementation in lung surgery. A prospective randomized trial of oral supplementation of combined a-ketoglutaric acid and 5-hydroxymethylfurfural, Eur J CardThorac Surg, 32 (2007): 776 – 782

[4] Wagner et al.: The potential antimutagenic and antioxidant effects of Maillard reaction products used as “natural antibrowning” agents, Mol Nutr Food Res., 2007 Apr.; 51(4): 496-50

[5] Blomqvist et al.: Glutamine and α -Ketoglutarate Prevent the Decrease in Muscle Free Glutamine Concentration and Influence Protein Synthesis after Total Hip Replacement, Metabolism, Vol 44, No 9 (September), 1995: pp 1215-1222

[6] Hammarqvist et al.: α-ketoglutarate preserves protein synthesis and free glutamine in skeletal muscle after surgery, Surgery 1991 Jan; 109(1):28-36 ABSTRACT

[7] Perera et al.: High Resolution 'H NMR Investigations of the Reactivities of α-Keto Acid Anions with Hydrogen Peroxide, Free Rad. Res., Vol. 26, pp 145-157

[8] Waitzberg et al.: Postsurgical Infections are Reduced with Specialized Nutrition Support, World J Surg, 2006 Aug; 30(8): 1592-604

[9] Okpala et al.: Investigational agents for sickle cell disease, Expert Opin Investig Drugs, 2006; 15(8): 833-42

[10] Greilberger et al.: Preclinical and clinical testing of a alpha-ketoglutarate/5-HMF/N-actylselenomethionine and N-acteyl-methionine for treating tumors, Cancer Science & Therapy, 2013

[11] Pfliger et al.: ZELLKULTURSTUDIEN MIT NEUEN ANTIKANZEROGENEN WIRKSTOFFEN, 2012

[12] Bagetto et al.: Deviant energetic metabolism of glycolytic cancer cells, Biochimie, vol. 74, pp. 959-974, 1992.

[13] Vander Heiden et al.: Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation, Science, vol. 324, pp. 1029-1033, 2009.

[14] Koolman and Rohm et al.: Taschenatlas der Biochemie, 3 ed., Stuttgart: Thieme, 2002.