Fetal programming

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Fetal programming, auf Deutsch auch Fetale Programmierung genannt, ist eine Forschungsrichtung, die sich mit dem Einfluss von pränatalen Faktoren auf die Gesundheit des Nachkommen in späteren Lebensphasen beschäftigt. Dabei wird sogar eine vererbbare Veranlagung zu bestimmten Gesundheitsstörungen aufgrund von Epigenetik diskutiert. Hierzu gehören insbesondere:

  • Entwicklungsveränderungen, die zu einem erhöhten Krankheitsrisiko führen
  • Genetische Veränderungen die Einfluss auf Krankheitsrisiken haben
  • Epigenetische Veränderungen, die auf weitere Generationen Einfluss haben

Bei Veränderungen der pränatalen Umgebung kann es sich dabei um Ernährungszustände[1], hormonelle Schwankungen[2] oder Einfluss von Giften (z. B. Medikamente oder Alkohol[3]) handeln.

Forschungsgeschichte

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Dutch Famine Birth Cohort Studie (über Nachkommen des Hungerwinters von 1944–45)

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Die ersten Beobachtungen für das Phänomen des Fetal programming wurden an niederländischen Kindern und späteren Erwachsenen gemacht, deren Mütter während des Winters von 1944–45 schwanger waren. Die deutsche Blockade hatte in den Niederlanden zu einem ausgeprägten Mangel an Nahrungsmitteln geführt und den niederländischen Hungerwinter (Hongerwinter) von 1944–45 ausgelöst. Der extreme Mangel an Nahrungsmitteln führte in der Allgemeinbevölkerung zu einer ausgeprägten Unterernährung. Davon betroffen waren auch Schwangere in verschiedene Phasen der Schwangerschaft. Die „Dutch Famine Birth Cohort“ Studie untersuchte später, welchen Einfluss der Nahrungsmangel auf die Kinder hatte, die während oder kurz nach der Hungersnot geboren wurden.

Dabei fiel auf, dass diese Kinder häufig ein geringeres Geburtsgewicht aufwiesen und später im Leben deutlich häufiger an Diabetes, Übergewicht und Herz- und Kreislauferkrankungen (z. B. koronare Herzerkrankung) litten. Im Verlauf von nachfolgenden Studien fiel auf, dass diese Kinder als Erwachsene die Neigung zu diesen Erkrankungen sogar weiter vererbt hatten: selbst Enkel der Frauen, die während der Hungersnot schwanger waren, waren bei Geburt kleiner als andere Babys – obwohl ihre Mütter während der Schwangerschaft nicht an Nahrungsmangel litten.

Barker Hypothesis

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In den 1980er Jahren begann der britische Epidemiologie David Barker damit, weiter an den Ergebnissen der Dutch Famine Birth Cohort Studie zu forschen. Er formulierte aufgrund seiner Beobachtungen die Hypothese der „Thrifty Phenotypes“[4], auch „Barker Hypothese“ genannt. Sie ist heute Grundlage der Forschung zu Fetal Programming. Die Barker Hypothese besagt, dass sich ein Fötus, der unter Nahrungsmangel leidet, an die entsprechende Entwicklung selbstständig anpasst. Die vorhandenen Nährstoffe werden dabei vor allem dem Herz, dem Gehirn und anderen essentiellen Organen zur Verfügung gestellt. Die metabolischen Veränderungen sind zu diesem Zeitpunkt sinnvoll fürs Überleben – können allerdings zu Problemen führen, wenn der Nahrungsmangel behoben ist oder Nahrung sogar im Überfluss vorhanden ist.[5] Erwachsene mit dieser Stoffwechseleinstellung leiden daher an einem erhöhten Risiko, am metabolischen Syndrom zu erkranken.

Einflussfaktoren in der Schwangerschaft

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Verschiedene Einflussfaktoren in der Schwangerschaft wurden bereits untersucht in retrospektiven und prospektiven Studien zu Fetal Programming. Am besten belegt sind die Effekt die Unter- und Überernährung des Fetus während der Schwangerschaft. Hormonelle Schwankungen während der Schwangerschaft können ebenfalls Einfluss auf psychische und physische Gesundheit des Nachkommen haben.[6] Inzwischen wurden allerdings wurden eine Vielzahl an Faktoren wie Alkohol, Medikamente, Vitaminsupplemente und künstliche Süßstoffe auf ihren pränatalen Einfluss hin untersucht, oft noch mit unklaren Ergebnissen.[7]

Mangel-/Unterernährung

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Mangel- und Unterernährung der Mutter führen zu einer intrauterinen Wachstumsretardierung und einem geringen Geburtsgewicht beim Fötus. Dieses wiederum erhöht das Risiko, später im Leben an Diabetes, Bluthochdruck, Übergewicht und anderen kardiovaskulären und metabolische Erkrankungen zu leiden. Hungersnöte sind in Industrienationen heutzutage ausgesprochen selten – Unterernährung der Mutter kann aber in Zusammenhang mit Essstörungen wie Anorexie durchaus vorkommen.

Auch Plazentafunktionsstörungen (wie sie etwa bei Präeklampsie vorkommen) können zu einem Mangel an Nährstoffen beim Fötus führen und so ebenso einen negativen Einfluss auf dessen spätere metabolische Gesundheit haben.[8]

Überernährung/Übergewicht in der Schwangerschaft

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Auch ein Überangebot an Nahrung während der Schwangerschaft kann ähnliche Risiken wie Mangel- und Unterernährung hervorrufen. Ausschlaggebend für das Risiko des Nachkommen ist dabei neben der Ernährung in der Schwangerschaft auch der BMI der Mutter vor der Empfängnis. Der Mechanismus hinter dem erhöhten Risiko ist möglicherweise eine gesteigerte Ausschüttung des fetalen Hormones Leptin. Der Theorie zufolge hat Leptin einen negativen Einfluss auf die Regulationsfunktionen des Fötus und erhöht damit das spätere Risiko an Bluthochdruck zu erkranken.[9]

Schildrüsenfunktionsstörungen

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Schilddrüsenhormone spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des fötalen Gehirns. Veränderte Schilddrüsenhormone von Müttern, die an Schilddrüsenfunktionsstörungen (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis) leiden, können so auch Einfluss auf die Gehirnentwicklung des Babys haben. Ab etwa dem 2.Trimester ist der Fötus in der Lage, selbst Schilddrüsenhormone zu produzieren – im 1. Trimester ist er allerdings auf eine Versorgung durch die Mutter angewiesen. Ein Unterangebot von Schilddrüsenhormon in dieser Phase kann Einfluss auf die spätere psychiatrische Gesundheit des Nachkommen haben.[10] Auch das Risiko für Krampfanfälle, ADHS und Autismus ist erhöht.[11]

Alkohol

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Alkohol kann die Plazentaschranke der Mutter passieren und daher über die Nabelschnur das ungeborene Kind ebenfalls erreichen. Exzessiver Alkoholkonsum der Mutter (4–5 Einheiten pro Tag) während der Schwangerschaft kann zur Ausbildung eines fetalen Alkoholsyndroms führen. Der genaue Mechanismus durch den Alkohol die fetale Entwicklung stört, ist dabei nicht komplett verstanden. Allerdings sind vermutlich auch bereits geringere Mengen Alkohol in der Schwangerschaft schädlich, weshalb Schwangeren allgemein komplett vom Alkoholkonsum abgeraten wird.[12]

Studien zu Fetal Programming kamen zum Ergebnis, dass bereits eine Portion Alkohol pro Tag während der Frühschwangerschaft (1.Trimester) das Risiko signifikant erhöht, dass der Nachkomme im jungen Erwachsenenalter selbst mehr Alkohol konsumiert.[3] Alkohol hat dabei einen weitreichenden Einfluss auf die neuroendokrine Entwicklung und das Verhalten des Kindes.[13][14]

Rauchen

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Weniger bekannt als der schädigende Einfluss von Alkohol auf eine Schwangerschaft ist der Zusammenhang zwischen Rauchen und negativen Auswirkungen auf den Fötus. Rauchen in der Schwangerschaft kann zu intrauteriner Wachstumsretardierung, Frühgeburtlichkeit und geringerem Geburtsgewicht führen.[15] Doch auch nach der Entbindung besteht durch Fetal Programming eine weitere Schädigung durch den Tabakeinfluss in der Schwangerschaft. Sowohl das erhöhte Risiko für plötzlichen Kindstod als auch im späteren Erwachsenenleben Leben für die Entwicklung von Asthma, metabolischem Syndrom und Verhaltensstörungen bestehen fundierte, wissenschaftliche Anhaltspunkte.[15][16]

Medikamente

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Antihypertensiva

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Bestimmte Medikamente wie Antihypertensiva stehen im Verdacht, eine „pharmakologische“ Programmierung des Fötus auslösen zu können.[17] Dieser Zusammenhang ist insbesondere deswegen sehr relevant, da Bluthochdruck in der Schwangerschaft in bis zu 10 % der Schwangerschaften auftritt und damit eine der häufigsten Schwangerschaftskomplikationen darstellt. Da Bluthochdruck in der Schwangerschaft sich zu einer potentiell lebensgefährlichen Präeklampsie entwickeln kann, werden Frauen mit Schwangerschaftshypertonie oft mit Antihypertensiva behandelt.

Corticosteroide

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Insbesondere Corticosteroide wie Betamethason stehen immer wieder im Fokus von Studien zu Fetal Programming. Die Datenlage ist bisher nicht eindeutig bezüglich Einflüssen auf die spätere Gesundheit des Nachkommen, eine pränatale Kortisonexposition kann zu Hyperaktivität bei Kindern führen.[18] Einzeldosen, wie sie im Rahmen der Förderung der Lungenentwicklung bei drohenden Frühgeburten gegeben werden, haben allerdings keinen Einfluss auf spätere kognitive Leistung und psychiatrische Gesundheit.[19]

Diethylstilbestrol

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Das synthetische Östrogen Diethylstilbestrol wurde insbesondere in 1950 und 1960 Jahren von vielen schwangeren Frauen eingenommen. Ein Zusammenhang mit dem Brustkrebsrisiko bei weiblichen Nachkommen scheint zu bestehen.[20]

Zustände/Krankheitsbilder mit möglichem Zusammenhang zu Fetal Programming

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Wissenschaftler konnten bereits Zusammenhänge zwischen verschiedensten Einflüsse in der Schwangerschaft und einer Vielzahl an häufigen Zivilisationskrankheiten feststellen.

Metabolisches Syndrom

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Als metabolisches Syndrom wird die Kombination aus Diabetes, Übergewicht und Bluthochdruck bezeichnet. David Barker war der erste Mediziner, der sich intensiv mit dem Einfluss von fetalen Faktoren auf niedriges Geburtsgewicht und den Zusammenhang mit späteren kardiovaskulären Erkrankungen beschäftigte. Zahlreiche epidemiologische Studien konnten inzwischen belegen, dass ein Zusammenhang zwischen pränatalen Einflussfaktoren und der späteren Entwicklung von Diabetes, Übergewicht, Bluthochdruck[21] und damit metabolischem Syndrom[22] besteht.[23]

Bei Nachkommen von Müttern, die während der Schwangerschaft unter Schwangerschaftsdiabetes litten, ist das Risiko selbst an Diabetes zu erkranken, um den Faktor 3,6 erhöht. Der Mechanismus dahinter ist inzwischen ebenfalls bekannt: durch das übermäßige Angebot an Glucose im Blut der Mutter werden beim Fetus Betazellen im Pankreas aktiviert. Nach der Geburt fehlt die Überstimulation durch die mütterliche Glucose und es kommt zu einer reduzierten Insulinsekretion und damit einer reduzierten Glucosetoleranz.[24]

Schizophrenie und andere psychiatrische Erkrankungen

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Der mentale Status der Mutter während der Schwangerschaft hat einen entscheidenden Einfluss auf die spätere psychische Gesundheit des Kindes, dieser Effekt wird vermutlich durch Hormone vermittelt.[16] Sowohl mütterliche Depression als auch Stresszustände und PTSD stehen im Verdacht, sich langfristig negativ auf die Gesundheit des Nachfahren auszuwirken und möglicherweise epigenetische Veränderungen zu verursachen.[25][6] Insbesondere das Risiko für den Nachkommen, später Schizophrenie zu entwickeln, hängt mit verschiedenen pränatalen Einflüssen zusammen.[26]

Polyzystische Ovarien (PCO-Syndrom)

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Das Polyzystische Ovarialsyndrom ist eine Erkrankung, die ca. 5–15 % aller Frauen im gebärfähigen Alter betrifft und mit Zyklusunregelmäßigkeiten einhergeht. Die Ursache des polyzystischen Ovarialsyndroms ist nicht geklärt, aber einige Studien haben inzwischen untersucht, dass pränatale Einflüsse (insbesondere ein Androgenüberschuss) einen Einfluss auf die spätere Entwicklung der Erkrankung bei weiblichen Nachkommen haben können.[27] In einer retrospektiven Studie fiel auf, dass Frauen, die unter polyzystischen Ovarien litten, durchschnittlich ein höheres Geburtsgewicht aufwiesen und häufiger von übergewichtigen Müttern geboren wurden.[28]

Krebs (Brustkrebs, Hodenkrebs, Hirntumore)

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Erste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass fetale Programmierung einen Einfluss hat auf das Risiko, später Brustkrebs[29] oder Hodenkrebs zu entwickeln.[30] Auch für kindliche Hirntumore scheint ein Zusammenhang mit einem höheren Geburtsgewicht zu bestehen.[31] Für andere Krebsarten sind die Ergebnisse aktuell uneindeutig.

In-vitro-Fertilization und fetale Programmierung

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Studien zu In-vitro-Fertilization und fetaler Programmierung kamen zum Ergebnis, dass bereits perikonzeptionelle Unterschiede einen Einfluss auf die spätere Gesundheit von Nachkommen haben. So ist etwa das Knochenalter bei Mädchen (nicht aber Jungen), die durch In-vitro-Fertilization gezeugt wurden, im Jugendalter erhöht und sie hatten höhere LH- und DHEAS-Werte.[32] Auch der Blutdruck sowie die Nüchternglukosewerte waren unterschiedlich bei Jugendlichen, die durch künstliche Befruchtung gezeugt wurden.[33]

Einzelnachweise

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  1. ↑ T. P. Fleming, M. A. Velazquez, J. J. Eckert, E. S. Lucas, A. J. Watkins: Nutrition of females during the peri-conceptional period and effects on foetal programming and health of offspring. In: Animal Reproduction Science. Band 130, Nr. 3–4, Februar 2012, S. 193–7, doi:10.1016/j.anireprosci.2012.01.015, PMID 22341375.
  2. ↑ N. M. Talge, C. Neal, V. Glover: Antenatal maternal stress and long-term effects on child neurodevelopment: how and why? In: Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines. Band 48, Nr. 3–4, März 2007, S. 245–61, doi:10.1111/j.1469-7610.2006.01714.x, PMID 17355398.
  3. ↑ a b Lidush Goldschmidt, Gale A. Richardson, Natacha M. De Genna, Marie D. Cornelius, Nancy L. Day: Prenatal alcohol exposure and offspring alcohol use and misuse at 22 years of age: A prospective longitudinal study. In: Neurotoxicology and Teratology. Band 71, Januar 2019, S. 1–5, doi:10.1016/j.ntt.2018.11.001, PMID 30399401, PMC 6330135 (freier Volltext) – (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  4. ↑ C. Nicholas Hales, David J. P. Barker: The thrifty phenotype hypothesis. In: British Medical Bulletin. Band 60, Nr. 1, 1. November 2001, ISSN 1471-8391, S. 5–20, doi:10.1093/bmb/60.1.5 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  5. ↑ C. Remacle, F. Bieswal, B. Reusens: Programming of obesity and cardiovascular disease. In: International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 28 Suppl 3, S3, November 2004, S. S46–53, doi:10.1038/sj.ijo.0802800, PMID 15543219.
  6. ↑ a b Hoffman MC: Stress, the Placenta, and Fetal Programming of Behavior: Genes' First Encounter With the Environment. In: The American Journal of Psychiatry. Band 173, Nr. 7, Juli 2016, S. 655–7, doi:10.1176/appi.ajp.2016.16050502, PMID 27363547.
  7. ↑ Links zu Fetal Programming Studien - Wissenschaft einfach erklärt! In: Babybauch Blog. 25. April 2020, abgerufen am 9. Juli 2020.
  8. ↑ L. Myatt: Placental adaptive responses and fetal programming. In: The Journal of Physiology. Band 572, Pt 1, April 2006, S. 25–30, doi:10.1113/jphysiol.2006.104968, PMID 16469781, PMC 1779654 (freier Volltext).
  9. ↑ P. D. Taylor, A. M. Samuelsson, L. Poston: Maternal obesity and the developmental programming of hypertension: a role for leptin. In: Acta Physiologica. Band 210, Nr. 3, März 2014, S. 508–23, doi:10.1111/apha.12223, PMID 24433239.
  10. ↑ S. L. Andersen, J. Olsen, P. Laurberg: Foetal programming by maternal thyroid disease. In: Clinical Endocrinology. Band 83, Nr. 6, Dezember 2015, S. 751–8, doi:10.1111/cen.12744, PMID 25682985.
  11. ↑ Stine Linding Andersen, Jørn Olsen, Peter Laurberg: Foetal programming by maternal thyroid disease. In: Clinical Endocrinology. Band 83, Nr. 6, Dezember 2015, S. 751–758, doi:10.1111/cen.12744 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  12. ↑ Kein Alkohol in der Schwangerschaft. In: DGEinfo. Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V., September 2014, S. 139–142, abgerufen am 9. Juli 2020.
  13. ↑ J. Weinberg, J. H. Sliwowska, N. Lan , K. G. C. Hellemans: Prenatal alcohol exposure: foetal programming, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex differences in outcome. In: Journal of Neuroendocrinology. Band 20, Nr. 4, April 2008, S. 470–88, doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01669.x, PMID 18266938.
  14. ↑ R. Bekdash, C. Zhang, D. Sarkar: Fetal alcohol programming of hypothalamic proopiomelanocortin system by epigenetic mechanisms and later life vulnerability to stress. In: Alcoholism, Clinical and Experimental Research. Band 38, Nr. 9, September 2014, S. 2323–30, doi:10.1111/acer.12497, PMID 25069392, PMC 4177357 (freier Volltext).
  15. ↑ a b G. Banderali, A. Martelli, M. Landi, F. Moretti, F. Betti: Short and long term health effects of parental tobacco smoking during pregnancy and lactation: a descriptive review. In: Journal of Translational Medicine. Band 13, Nr. 1, Dezember 2015, ISSN 1479-5876, S. 327, doi:10.1186/s12967-015-0690-y, PMID 26472248, PMC 4608184 (freier Volltext) – (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  16. ↑ a b M. A. Suter, A. M. Anders, K. M. Aagaard: Maternal smoking as a model for environmental epigenetic changes affecting birthweight and fetal programming. In: Molecular Human Reproduction. Band 19, Nr. 1, Januar 2013, S. 1–6, doi:10.1093/molehr/gas050, PMID 23139402, PMC 3521486 (freier Volltext).
  17. ↑ H. Bayliss, D. Churchill, M. Beevers, D. G. Beevers: Anti-hypertensive drugs in pregnancy and fetal growth: evidence for "pharmacological programming" in the first trimester? In: Hypertension in Pregnancy. Band 21, Nr. 2, Januar 2002, S. 161–74, doi:10.1081/prg-120013785, PMID 12175444.
  18. ↑ Noel P French, Ronald Hagan, Sharon F Evans, Annie Mullan, John P Newnham: Repeated antenatal corticosteroids: Effects on cerebral palsy and childhood behavior. In: American Journal of Obstetrics and Gynecology. Band 190, Nr. 3, März 2004, S. 588–595, doi:10.1016/j.ajog.2003.12.016 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  19. ↑ Stuart R. Dalziel, Vanessa K. Lim, Anthony Lambert, Dianne McCarthy, Varsha Parag: Antenatal exposure to betamethasone: psychological functioning and health related quality of life 31 years after inclusion in randomised controlled trial. In: BMJ. Band 331, Nr. 7518, 24. September 2005, ISSN 0959-8138, S. 665, doi:10.1136/bmj.38576.494363.E0, PMID 16143712, PMC 1226245 (freier Volltext) – (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  20. ↑ J. R. Palmer: Prenatal Diethylstilbestrol Exposure and Risk of Breast Cancer. In: Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. Band 15, Nr. 8, 1. August 2006, ISSN 1055-9965, S. 1509–1514, doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0109 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  21. ↑ Barbara T. Alexander: Fetal programming of hypertension. In: American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. Band 290, Nr. 1, Januar 2006, ISSN 0363-6119, S. R1–R10, doi:10.1152/ajpregu.00417.2005 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  22. ↑ Aleksandra Marciniak, Jolanta Patro-Małysza, Żaneta Kimber-Trojnar, Beata Marciniak, Jan Oleszczuk: Fetal programming of the metabolic syndrome. In: Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. Band 56, Nr. 2, April 2017, S. 133–138, doi:10.1016/j.tjog.2017.01.001 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  23. ↑ D. J. Barker, C. Osmond, J. Golding, D. Kuh, M. E. Wadsworth: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. In: BMJ. Band 298, Nr. 6673, 4. März 1989, ISSN 0959-8138, S. 564–567, doi:10.1136/bmj.298.6673.564, PMID 2495113, PMC 1835925 (freier Volltext) – (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  24. ↑ Avoxa-Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: Fetale Programmierung: Angeboren, aber nicht vererbt. Abgerufen am 9. Juli 2020.
  25. ↑ E. P. Davis, B. L. Hankin, D. A. Swales, M. C. Hoffman: An experimental test of the fetal programming hypothesis: Can we reduce child ontogenetic vulnerability to psychopathology by decreasing maternal depression? In: Development and Psychopathology. Band 30, Nr. 3, August 2018, S. 787–806, doi:10.1017/S0954579418000470, PMID 30068416, PMC 7040571 (freier Volltext).
  26. ↑ Majella Byrne, Esben Agerbo, Birgit Bennedsen, William W. Eaton, Preben Bo Mortensen: Obstetric conditions and risk of first admission with schizophrenia: A Danish national register based study. In: Schizophrenia Research. Band 97, Nr. 1-3, Dezember 2007, S. 51–59, doi:10.1016/j.schres.2007.07.018 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  27. ↑ D.H. Abbott, D.K. Barnett, C.M. Bruns, D.A. Dumesic: Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? In: Human Reproduction Update. Band 11, Nr. 4, 1. Juli 2005, ISSN 1460-2369, S. 357–374, doi:10.1093/humupd/dmi013 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  28. ↑ Jl Cresswell, Djp Barker, C. Osmond, P. Egger, Diw Phillips: Fetal growth, length of gestation, and polycystic ovaries in adult life. In: The Lancet. Band 350, Nr. 9085, Oktober 1997, S. 1131–1135, doi:10.1016/S0140-6736(97)06062-5 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  29. ↑ Leena Hilakivi-Clarke, Sonia de Assis: Fetal origins of breast cancer. In: Trends in Endocrinology & Metabolism. Band 17, Nr. 9, November 2006, S. 340–348, doi:10.1016/j.tem.2006.09.002 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  30. ↑ Tom Grotmol, Elisabete Weiderpass, Steinar Tretli: Conditions in utero and cancer risk. In: European Journal of Epidemiology. Band 21, Nr. 8, 17. Oktober 2006, ISSN 0393-2990, S. 561–570, doi:10.1007/s10654-006-9036-7 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  31. ↑ T. Harder, A. Plagemann, A. Harder: Birth Weight and Subsequent Risk of Childhood Primary Brain Tumors: A Meta-Analysis. In: American Journal of Epidemiology. Band 168, Nr. 4, 30. Juni 2008, ISSN 0002-9262, S. 366–373, doi:10.1093/aje/kwn144 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  32. ↑ M. Ceelen, M. M. van Weissenbruch, J. P.W. Vermeiden, F. E. van Leeuwen, H. A. Delemarre-van de Waal: Pubertal development in children and adolescents born after IVF and spontaneous conception. In: Human Reproduction. Band 23, Nr. 12, 1. September 2008, ISSN 0268-1161, S. 2791–2798, doi:10.1093/humrep/den309 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
  33. ↑ Manon Ceelen, Mirjam M. van Weissenbruch, Jan P. W. Vermeiden, Flora E. van Leeuwen, Henriette A. Delemarre-van de Waal: Cardiometabolic Differences in Children Born After in Vitro Fertilization: Follow-Up Study. In: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Band 93, Nr. 5, Mai 2008, ISSN 0021-972X, S. 1682–1688, doi:10.1210/jc.2007-2432 (online [abgerufen am 9. Juli 2020]).
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