Interleukin-21

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Interleukin-21
Interleukin-21
Bändermodell vom Interleukin-21 des Menschen (von zwei Seiten), nach PDB 2OPQ
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 133 Aminosäuren
Präkursor (155 aa)
Isoformen IL-21, IL-21iso
Bezeichner
Gen-Name IL21
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere

Interleukin-21 (IL-21) ist ein Interleukin, welches bei Menschen durch das IL21-Gen codiert wird.[1][2][3]

Interleukin-21 ist ein Zytokin mit bedeutenden regulatorischen Effekten auf Zellen des Immunsystems, darunter natürliche Killerzellen (NK-Zellen), B-Zellen und zytotoxische T-Zellen, die mit Viren infizierte oder Krebszellen zerstören können.[1][4] Dieses Zytokin induziert Zellteilung und -wachstum in seinen Zielzellen.

Gen

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Das menschliche IL-21-Gen ist etwa 8.43 kb groß und an Chromosom 4 und 180 kb des IL-2-Gens gebunden. Das mRNA-Produkt ist 616 Nukleotide lang.[1][3]

Verteilung in Geweben und Zellen

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IL-21 findet sich in aktivierten menschlichen CD4+ T-Zellen, aber nicht in den meisten anderen Geweben.[1] Zudem ist IL-21 das Hauptzytokin für T follikuläre Helferzellen hat wichtige Effekte in der B Zellproliferation, Antikörperinduktion und -maturation.[5][6][7] Weiterhin wird IL-21 in natürlichen Killer-T-Zellen (NK-T-Zellen) gebildet und reguliert deren Funktion.[8]

Interleukin-21 wird auch von Krebszellen des Hodgkin-Lymphoms (HL) gebildet. Diese Beobachtung könnte einen Großteil des Verhaltens von klassischen Hodgkin-Lymphomen erklären, einschließlich der Ansammlungen von anderen Immunzellen um HL-Zellen in Zellkulturen. IL-21 steht damit im Fokus bei der Erforschung von potenziellen Behandlungsansätzen oder zumindest der Entwicklung eines Tests auf HL.[9]

Klinische Bedeutung

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Allergien

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IL-21R-Knockout-Mäuse zeigen höhere Niveaus von IgE und geringere von IgG1 als Wildtyp-Mäuse, nachdem sie dem Antigen ausgesetzt waren. Die IgE-Niveaus gingen nach Injektion von IL-21 zurück. Dies ist bedeutend für die Rolle, die IL-21 bei der Kontrolle allergischer Reaktionen spielt, und zwar wegen der Rolle von IgE bei Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen.[10] Mit IL-21 wurden Therapieversuche durchgeführt, um allergische Reaktionen zu vermindern. Es konnte gezeigt werden, dass damit proinflammatorische Zytokine, die von T-Zellen produziert werden, vermindert werden konnten, und bei an allergischer Rhinitis (allergischem Schnupfen) leidenden Mäusen konnten ebenfalls IgE Niveaus gesenkt werden.[11] Eine Studie an Mäusen mit Erdnuss-Allergie zeigte, dass die systemische Behandlung mit IL-21 der allergischen Reaktion effektiv entgegenwirkte.[12] Dies hat große Bedeutung für die pharmakologische Entwicklung von IL-21-basierten Medikamenten gegen lokale und systemische Allergien.

Immuntherapie bei Krebs

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IL-21 wurde für klinische Versuche der Phase 1 bei Patienten mit metastasierenden Melanomen (MM) und Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) freigegeben. Es wurde dafür den Behörden gegenüber mit lediglich grippeartigen Nebenwirkungen als sicher genug dargestellt. Dosis-limitierende Toxizität wurde über geringe Anzahlen von Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten sowie anhand der Leberwerte ermittelt. Nach den Kriterien für Behandlungseffekte bei festen Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) zeigten 2 von 47 MM-Patienten und 4 von 19 RCC-Patienten umfassende oder teilweise Effekte. Weiterhin wurden Anstiege von Perforin, Granzym B, IFN-γ und CXCR3 mRNA in peripheren NK-Zellen und CD8+ T-Zellen festgestellt. Dies legt nahe, dass IL-21 die CD8+-Effektor-Funktionen fördert und hierdurch zu einer Anti-Tumor-Antwort führt. Mit IL-21 wurden danach zu Klinische Studien der Phase 2 durchgeführt, wo es alleine oder im Verbund mit Medikamenten wie Sorafinib und Rituximab verabreicht wurde.[13]

Virusinfektionen

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IL-21 ist möglicherweise ein kritischer Faktor bei der Kontrolle persistenter Virusinfektionen. IL-21- (oder IL-21R-) Knockout-Mäuse, die mit dem Virus der chronischen Lymphozytischen Choriomenginitis (LCM-Virus, LCMV) infiziert waren, konnten diesen im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen nicht loswerden. Außerdem zeigten diese Knockout-Mäuse mit beschädigtem IL-21-Signalweg weitaus dramatischere Ausschüttungen von LCMV-spezifischen, zytotoxischen T-Zellen, was nahelegt, dass von CD4+-T-Helferzellen produziertes IL-21 für nachhaltige CD8+-Effektoraktivität der T-Zellen nötig ist.[14] Es ist somit wahrscheinlich, dass IL-21 am Mechanismus beteiligt ist, mit dem CD4+-T-Helferzellen die Antwort des Immunsystems auf virale Infektionen orchestrieren.

Von HIV-Infizierten wurde berichtet, dass IL-21 die HIV-spezifische, zytotoxische Antwort der T-Zellen, sowie die NK-Zellen-Funktion verbessert.[15][16][17] Es konnte auch gezeigt werden, dass HIV-spezifische CD4-T-Zellen von Langzeitstabilen (seltene Fälle, bei denen sich die AIDS-Erkrankung nicht ausbildet, obwohl sie nicht behandelt werden) in der Lage sind, signifikant mehr IL-21 zu produzieren als die Mehrzahl der Menschen.[16] Zudem wurden bei den Langzeitstabilen häufiger IL-21-produzierende, virusspezifische CD8-T-Zellen gefunden.[18] Diese Daten und die Tatsache, dass IL-21-stimulierte CD8- oder NK-Zellen in der Lage waren, die Virusreplikation von HIV in vitro zu unterbinden[16][17] zeigen, dass dieses Zytokin möglicherweise für Anti-HIV-Therapeutika genutzt werden kann.

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D: Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function. In: Nature. 408. Jahrgang, Nr. 6808, November 2000, S. 57–63, doi:10.1038/35040504, PMID 11081504.
  2. ↑ Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R: Essential role of IL-21 in B cell activation, expansion, and plasma cell generation during CD4+ T cell-B cell collaboration. In: J Immunol. 179. Jahrgang, Nr. 9, Oktober 2007, S. 5886–96, PMID 17947662.
  3. ↑ a b Entrez Gene: IL21 interleukin 21. Abgerufen am 23. Mai 2012.
  4. ↑ Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH: Interleukin-21 and the IL-21 receptor: novel effectors of NK and T cell responses. In: J Leukoc Biol. 72. Jahrgang, Nr. 5, 2002, S. 856–63, PMID 12429707 (jleukbio.org (Memento des Originals vom 8. Januar 2009 im Internet Archive)).
  5. ↑ Chtanova T, Tangye SG, Newton R, Frank N, Hodge MR, Rolph MS, Mackay CR: T follicular helper cells express a distinctive transcriptional profile, reflecting their role as non-Th1/Th2 effector cells that provide help for B cells. In: J Immunol. 173. Jahrgang, Nr. 1, 2004, S. 68–78, PMID 15210760.
  6. ↑ Wei L, Laurence A, Elias KM, O’Shea JJ,: IL-21 is produced by Th17 cells and drives IL-17 production in a STAT3-dependent manner. In: J Biol Chem. 282. Jahrgang, Nr. 48, 2007, S. 34605–10, doi:10.1074/jbc.M705100200, PMID 17884812, PMC 2323680 (freier Volltext).
  7. ↑ Wurster AL, Rodgers VL, Satoskar AR, Whitters MJ, Young DA, Collins M, Grusby MJ: Interleukin 21 is a T helper (Th) cell 2 cytokine that specifically inhibits the differentiation of naive Th cells into interferon gamma-producing Th1 cells. In: J Exp Med. 196. Jahrgang, Nr. 7, 2002, S. 969–77, doi:10.1084/jem.20020620, PMID 12370258, PMC 2194031 (freier Volltext).
  8. ↑ Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci, DG, Besra G, Berzins, SP, Smyth, MJ, Godfrey DI: IL-21 is produced by NKT cells and modulates NKT cell activation and cytokine production. In: J Immunol. 178. Jahrgang, Nr. 5, 2007, S. 2827–2834, PMID 17312126 (jimmunol.org [PDF]).
  9. ↑ Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos, I, Johrens k, Monteleone G, Junt F, Stein H, Janz M, Dorken B, Mathas S: Aberrant expression of the Th2 cytokine IL-21 in Hodgkin lymphoma cells regulates STAT3 signaling and attracts Treg cells via regulation of MIP-3a. In: Blood. 112. Jahrgang, Oct 2008, 2008, S. 3339–3347, doi:10.1182/blood-2008-01-134783, PMID 18684866 (hematologylibrary.org).
  10. ↑ Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC 3rd, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ.: A critical role for IL-21 in regulating immunoglobulin production. In: Science. 298. Jahrgang, Nr. 5598, November 2002, S. 1630–4, doi:10.1126/science.1077002, PMID 12446913.
  11. ↑ Hiromura Y, Kishida T, Nakano H, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O.: IL-21 administration into the nostril alleviates murine allergic rhinitis. In: Journal of Immunology. 179. Jahrgang, Nr. 10, November 2007, S. 7157–65, PMID 17982108.
  12. ↑ Kishida T, Hiromura Y, Shin-Ya M, Asada H, Kuriyama H, Sugai M, Shimizu A, Yokota Y, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O..: IL-21 induces inhibitor of differentiation 2 and leads to complete abrogation of anaphylaxis in mice. In: Journal of Immunology. 179. Jahrgang, Nr. 12, Dezember 2007, S. 8554–61, PMID 18056403.
  13. ↑ Søndergaard H, Skak K: IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. In: Tissue Antigens. 74. Jahrgang, Nr. 6, Oktober 2009, S. 467–79, doi:10.1111/j.1399-0039.2009.01382.x, PMID 19845910.
  14. ↑ L. D. S. Johnson and S. C. Jameson: A Chronic Need for IL-21. In: Science. 324. Jahrgang, Nr. 5934, 2009, S. 1525–1526, doi:10.1126/science.1176487, PMID 19541985.
  15. ↑ White L., Krishnan S., Strbo N., Liu H., Kolber M.A., Lichtenheld M.G., Pahwa R.N., Pahwa S.: Differential effects of IL-21 and IL-15 on perforin expression, lysosomal degranulation, and proliferation in CD8 T cells of patients with human immunodeficiency virus-1 (HIV). In: Blood. 109. Jahrgang, Nr. 9, 2007, S. 3873–80, doi:10.1182/blood-2006-09-045278, PMID 17192392, PMC 1874576 (freier Volltext).
  16. ↑ a b c Chevalier M.F., Julg B., Pyo A., Flanders M., Ranasinghe S., Soghoian D.Z., Kwon D.S., Rychert J., Lian J., Muller M.I., Cutler S., McAndrew E., Jessen H., Pereyra F., Rosenberg E.S., Altfeld M., Walker B.D., Streeck H: HIV-1-Specific Interleukin-21+ CD4+ T Cell Responses Contribute to Durable Viral Control through the Modulation of HIV-Specific CD8+ T Cell Function. In: Journal of Virology. 85. Jahrgang, Nr. 2, 2010, S. 733–41, doi:10.1128/JVI.02030-10, PMID 21047960, PMC 3020027 (freier Volltext).
  17. ↑ a b Iannello A, Boulassel MR, Samarani S, Tremblay C, Toma E, Routy JP, Ahmad A.: IL-21 enhances NK cell functions and survival in healthy and HIV-infected patients with minimal stimulation of viral replication. In: J Leukoc Biol. 87. Jahrgang, Nr. 5, 2010, S. 857–67, doi:10.1189/jlb.1009701, PMID 20103765.
  18. ↑ Williams L.D., Bansal A., Sabbaj S., Heath S.L., Song W., Tang J., Zajac A.J., Goepfert P.A.: Interleukin-21-producing HIV-1-specific CD8 T cells are Preferentially Seen in Elite Controllers. In: Journal of Virology. 85. Jahrgang, Nr. 5, 2010, S. 2316–2324, doi:10.1128/JVI.01476-10, PMID 21159862, PMC 3067790 (freier Volltext).

Weitere Literatur

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  • Sivakumar PV, Foster DC, Clegg CH: Interleukin-21 is a T-helper cytokine that regulates humoral immunity and cell-mediated anti-tumour responses. In: Immunology. 112. Jahrgang, Nr. 2, 2004, S. 177–82, doi:10.1111/j.1365-2567.2004.01886.x, PMID 15147560, PMC 1782493 (freier Volltext).
  • Leonard WJ, Spolski R: Interleukin-21: a modulator of lymphoid proliferation, apoptosis and differentiation. In: Nat. Rev. Immunol. 5. Jahrgang, Nr. 9, 2005, S. 688–98, doi:10.1038/nri1688, PMID 16138102.
  • Brandt K, Singh PB, Bulfone-Paus S, Rückert R: Interleukin-21: a new modulator of immunity, infection, and cancer. In: Cytokine Growth Factor Rev. 18. Jahrgang, Nr. 3–4, 2007, S. 223–32, doi:10.1016/j.cytogfr.2007.04.003, PMID 17509926.
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  • Sivori S, Cantoni C, Parolini S, et al.: IL-21 induces both rapid maturation of human CD34+ cell precursors towards NK cells and acquisition of surface killer Ig-like receptors. In: Eur. J. Immunol. 33. Jahrgang, Nr. 12, 2004, S. 3439–47, doi:10.1002/eji.200324533, PMID 14635054.
  • Pène J, Gauchat JF, Lécart S, et al.: Cutting edge: IL-21 is a switch factor for the production of IgG1 and IgG3 by human B cells. In: J. Immunol. 172. Jahrgang, Nr. 9, 2004, S. 5154–7, PMID 15100251.
  • Strengell M, Julkunen I, Matikainen S: IFN-alpha regulates IL-21 and IL-21R expression in human NK and T cells. In: J. Leukoc. Biol. 76. Jahrgang, Nr. 2, 2004, S. 416–22, doi:10.1189/jlb.1003488, PMID 15178704.
  • Zhang SQ, Chen B, Luo X, Xu CZ: [Cloning and expression of human interleukin-21 cDNA in E.coli]. In: Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 20. Jahrgang, Nr. 4, 2005, S. 406–9, PMID 15207081.
  • Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al.: The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). In: Genome Res. 14. Jahrgang, 10B, 2004, S. 2121–7, doi:10.1101/gr.2596504, PMID 15489334, PMC 528928 (freier Volltext).
  • Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, et al.: Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6. In: J. Immunol. 173. Jahrgang, Nr. 9, 2004, S. 5361–71, PMID 15494482.
  • Mehta DS, Wurster AL, Weinmann AS, Grusby MJ: NFATc2 and T-bet contribute to T-helper-cell-subset-specific regulation of IL-21 expression. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102. Jahrgang, Nr. 6, 2005, S. 2016–2021, doi:10.1073/pnas.0409512102, PMID 15684054, PMC 548571 (freier Volltext).
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