Bald nach dem Bau der normannischen Burg von Newcastle im Jahr 1080 entstand auch die erste Pfarrkirche an heutiger Stelle. 1194 ist sie als St.-Nikolaus-Kirche erwähnt. Um dieselbe Zeit wurde der Holzbau durch eine Steinkirche ersetzt, die in den folgenden Jahrzehnten zweimal niederbrannte und vergrößert wieder aufgebaut wurde. Ende des 14. Jahrhunderts wurde sie erhöht und mit einem Obergaden versehen. Damit war die Gestalt der langgestreckten Basilika mit Querhaus erreicht. Ende des 15. Jahrhunderts wurde der Turm mit der charakteristischen durchbrochenen Krone hinzugefügt.
Schon zur Zeit der englischen Reformation gab es Bestrebungen, Newcastle zum Bischofssitz zu machen, aber erst 1882 wurde die neue Diözese aus Gebieten von Durham gebildet und St Nicholas zur Kathedrale erhoben.
Im späten 18. und im 19. Jahrhundert erfolgte eine vollständige Neugestaltung des Inneren. Die meisten Grabmäler wurden entfernt, eine Neuausstattung mit schmuckvollen Steinmetz- und Holzschnitzarbeiten und ein Zyklus von Bildfenstern wurden geschaffen.[1]
Die Orgel geht zurück auf ein Instrument, das 1670 von dem Orgelbauer Harris erbaut worden war. Erhalten ist bis heute das ursprüngliche Orgelgehäuse, welches zwei Manualwerke barg. 1767 wurde das Instrument von dem Orgelbauer Snetzler reorganisiert, und im Laufe des 19. Jahrhunderts mehrfach überarbeitet und erweitert. 1880 wurde ein neues Instrument errichtet, wobei Pfeifenmaterial aus dem Vorgängerinstrument wiederverwendet wurde. Die Orgel umfasste 58 Register auf vier Manualen und Pedal, mit röhren-pneumatischen Trakturen. Nach weiteren Umbauten und Erweiterungen erhielt die Orgel im Jahre 1981 durch die Orgelbauer Nicholson & Co. (Worcester) ihre heutige Gestalt, mit 94 Registern, verteilt auf sieben Einzelwerke. Das Instrument besteht aus zwei selbständigen Orgeln: Der Hauptorgel mit vier Manualwerken und Pedal, und die Chororgel, mit zwei Manualwerken und Pedal. Das Instrument lässt sich von zwei Spieltischen aus ansteuern.[2]