Marcus Conrad

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Marcus Conrad (2022)

Marcus Conrad (* 13. Juli 1970 in Pfullendorf)[1] ist ein deutscher Biologe und Direktor des Instituts für Metabolismus und Zelltod am Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt mit Sitz in Neuherberg nahe München sowie Professor an der Technischen Universität München.

Gemeinsam mit Brent Stockwell gilt er als Entdecker der Ferroptose, einer eisenabhängigen Form nicht-apoptotischen Zelltods.[2][3][4]

Leben und Werk

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Conrad studierte zwischen 1992 und 1997 Biologie an der Universität Konstanz.[5] Dieses Studium schloss er als Diplom-Biologe mit seiner Abschlussarbeit über die „Thymidylat-Synthase als Modellenzym für molekulare Adaptation an hochosmolare Umwelt“ ab. Anschließend wechselte er als Promotionsstudent and die Ludwig-Maximilians-Universität zu München in das Institute of Clinical Molecular Biology and Tumor Genetics am Helmholtz Zentrum München[5] Seine Promotion, unter Betreuung von Georg Bornkamm, befasste sich mit der Charakterisierung einer Peroxidase, welche sich als essentiell für die Spermienreifung herausstellte.[1] Weitere Untersuchungen ergaben, dass es sich bei dieser Peroxidase um das Enzym Glutathionperoxidase 4 (GPX4) handelte, welches heutzutage als das Schlüsselenzym in der Ferroptose gilt. Seine Promotion schloss er 2001 mit der Note Summa cum laude ab und nahm danach bis 2004 eine Stelle als Postdoktorand im selbigen Labor an. Zwischen 2005 und 2009 erfolgten mehrere Auslandsaufenthalte, sowohl an der japanischen Yamagata-Universität in Tsuruoka als auch in Schweden am Karolinska-Institut in Stockholm. Ab 2009 wechselte Conrad kurzzeitig in die pharmazeutische Industrie, um bei der ehemaligen Bayer Schering Pharma AG als Gruppenleiter im Bereich Global Drug Discovery zu forschen. 2010 wechselte er zurück nach München und wurde Leiter der dortigen Transgenic Core Unit am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), wo er bis 2012 wirkte.

2012 nahm er eine Position als Gruppenleiter am Helmholtz Zentrum München im Institut für Entwicklungsgenetik (IDG) an, ehe er 2020 als Direktor des neugegründeten Instituts für Metabolismus und Zelltod berufen wurde. In dieser Zeit gelang es ihm, zeitgleich zu einer Forschungsgruppe um Brent Stockwell an der Columbia University in New York, die wesentlichen Entdeckungen zur Ferroptose zu publizieren. Das charakteristische Merkmal von Ferroptose ist die eisenabhängige Anhäufung oxidativ-geschädigter Phospholipide (d. h. Lipidperoxide). Die Bedeutung der Fenton-Chemie über Eisen ist entscheidend für die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies, und dieses Merkmal kann durch die Bindung von Eisen in Lysosomen ausgenutzt werden. Die Oxidation von Phospholipiden kann auftreten, wenn freie Radikale Elektronen von einem Lipidmolekül abstrahieren (typischerweise betroffen sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren), was ihre Oxidation fördert.[6] Der primäre zelluläre Schutzmechanismus gegen Ferroptose wird durch Glutathionperoxidase 4 (GPX4) vermittelt, eine glutathionabhängige Hydroperoxidase, das Lipidperoxide in ungiftige Lipidalkohole umwandelt.[6] 2008 konnte er zeigen, dass der Verlust von GPX4 in Mäusen zu einem „noch-nicht-identfizierten Zelltod“ führt. 2014 konnte er Zeigen, dass dieser Zelltod zu einem akuten Nierenversagen führt, welches partiell durch die von ihm selbst entwickelte Substanzklasse der Liproxstatine (sog. radical trapping agents) inhibiert werden kann. 2017 konnte er erstmalig zeigen, dass das Enzym ACSL4 Ferroptose begünstigt.[7] 2018 entschlüsselte er die postnatale Bedeutung von Selenocystein als Teil der katalytischen Tetrade der GPX4, zumal sich Selen als unabdingbar für die korrekte Funktionsweise GABAerger Interneurone herausstellte.[8] 2019 entdeckte er den ersten anti-ferroptotischen Mechanismus jenseits der GPX4, welcher über das Enzym Ferroptosis Suppressor Protein 1 (FSP1, ehemals AIFM2) vermittelt wird. Diese Arbeit wurde in der renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift Nature publiziert.[9] Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass FSP1 nicht-mitochondriales Coenzym Q10 enzymatisch reduziert und so ein potentes lipophiles Antioxidans erzeugt, das die Ausbreitung von Lipidperoxiden unterdrückt. Ein ähnlicher Mechanismus für einen Cofaktor, der als diffusibles Antioxidans fungiert, wurde im selben Jahr für Tetrahydrobiopterin (BH4), ein Produkt des rate-limiting Enzyms GCH1, entdeckt.

Auszeichnungen und Mitgliedschaften

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Publikationen (Auswahl)

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  1. Doll S*, Freitas FP*, Shah R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I, Grocin AG, Xavier da Silva TN, Panzilius E, Scheel CH, Mourão A, Buday K, Sato M, Wanninger J, Vignane T, Mohana V, Rehberg M, Flatley A, Schepers A, Kurz A, White D, Sauer M, Sattler M, Tate EW, Schmitz W, Schulze A, O’Donnell V, Proneth B, Popowicz GM, Pratt DA, Angeli JPF*, Conrad M* (2019) FSP1 is a Glutathione-Independent Ferroptosis Suppressor. NATURE (*equal contribution)[15]
  2. Friedmann Angeli JP, Krysko DV, Conrad M (2019) Ferroptosis at the crossroads of cancer-acquired drug resistance and immune evasion. NATURE REVIEWS CANCER[16]
  3. Conrad M, Pratt DA (2019) The chemical basis of ferroptosis. NATURE CHEMICAL BIOLOGY[17]
  4. Jiang X, Stockwell BR, Conrad M (2021) Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY[18]
  5. Mishima E*, Ito J, Wu Z, Nakamura T, Wahida A, Doll S, Tonnus W, Nepachalovich P, Eggenhofer E, Aldrovandi M, Henkelmann B, Yamada KI, Wanninger J, Zilka O, Sato E, Feederle R, Hass D, Maida A, Mourão ASD, Linkermann A, Geissler EK, Nakagawa K, Abe T, Fedorova M, Proneth B, Pratt DA, Conrad M* (2022) A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. NATURE (* equal contribution)[19]
  6. Galy B*, Conrad M*, Muckenthaler M* (2023) Mechanisms controlling cellular and systemic iron homeostasis. NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY (*equal contribution)[20]
  7. Nakamura T, Hipp C, Santos Dias Mourão A, Borggräfe J, Aldrovandi M, Henkelmann B, Wanninger J, Mishima E, Lytton E, Emler D, Proneth B, Sattler M, Conrad M (2023) Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis. NATURE[21]
  8. Mishima E*, Nakamura T*, Zheng J*, Zhang W, Mourão ASD, Sennhenn P, Conrad M (2023) DHODH inhibitors sensitize to ferroptosis by FSP1 inhibition. NATURE (*equal contribution)[22]
  9. Nakamura T, Mishima E, Yamada N, Mourão ASD, Trümbach D, Doll S, Wanninger J, Lytton E, Sennhenn P, Nishida Xavier da Silva T, Friedmann Angeli JP, Sattler M, Proneth B*, Conrad M* (2023) Integrated chemical and genetic screens unveil FSP1 mechanisms of ferroptosis regulation. NATURE STRUCTURAL MOLECULAR BIOLOGY (*equal contribution)[23]
  10. Porto Freitas F*, Alborzinia H*, Ferreira Dos Santos A*, Nepachalovich P, Pedrera L, Zilka O, Inague A, Klein C, Aroua N, Kaushal K, Kast B, Lorenz SM, Viktoria Kunz V, Nehring H, N Xavier da Silva T, Chen Z, Atici S, Doll S, Schaefer E, Ekpo I, Schmitz W, Horling A, Imming P, Sayuri Miyamoto S, Wehman AM, Genaro-Mattos T, Mirnics K, Lokender Kumar L, Klein-Seetharaman J, Svenja Meierjohann S, Weigand I, Kroiss M, Bornkamm GW, Gomes F, Netto LES, Sathian MB, Konrad DB, Covey DF, Michalke B, Bommert K, C Bargou R, Garcia-Saez A, Pratt DA, Maria Fedorova M, Trumpp A, Conrad M, Friedmann Angeli JP (2024) 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. NATURE (*equal contribution)[24]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Elektronische Hochschulschriften der LMU München. In: edoc.ub.uni-muenchen.de. Abgerufen am 19. April 2024.
  2. ↑ Xuejun Jiang, Brent R. Stockwell, Marcus Conrad: Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Band 22, Nr. 4, April 2021, ISSN 1471-0080, S. 266–282, doi:10.1038/s41580-020-00324-8.
  3. ↑ Alexander Seiler, Manuela Schneider, Heidi Förster, Stephan Roth, Eva K. Wirth, Carsten Culmsee, Nikolaus Plesnila, Elisabeth Kremmer, Olof Rådmark, Wolfgang Wurst, Georg W. Bornkamm, Ulrich Schweizer, Marcus Conrad: Glutathione peroxidase 4 senses and translates oxidative stress into 12/15-lipoxygenase dependent- and AIF-mediated cell death. In: Cell Metabolism. Band 8, Nr. 3, September 2008, ISSN 1932-7420, S. 237–248, doi:10.1016/j.cmet.2008.07.005, PMID 18762024.
  4. ↑ Jose Pedro Friedmann Angeli, Manuela Schneider, Bettina Proneth, Yulia Y. Tyurina, Vladimir A. Tyurin, Victoria J. Hammond, Nadja Herbach, Michaela Aichler, Axel Walch, Elke Eggenhofer, Devaraj Basavarajappa, Olof Rådmark, Sho Kobayashi, Tobias Seibt, Heike Beck, Frauke Neff, Irene Esposito, Rüdiger Wanke, Heidi Förster, Olena Yefremova, Marc Heinrichmeyer, Georg W. Bornkamm, Edward K. Geissler, Stephen B. Thomas, Brent R. Stockwell, Valerie B. O’Donnell, Valerian E. Kagan, Joel A. Schick, Marcus Conrad: Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. In: Nature Cell Biology. Band 16, Nr. 12, Dezember 2014, ISSN 1476-4679, S. 1180–1191, doi:10.1038/ncb3064.
  5. ↑ a b PI Biography. In: Conrad Laboratory. Abgerufen am 19. April 2024 (amerikanisches Englisch).
  6. ↑ a b Brent R. Stockwell, José Pedro Friedmann Angeli, Hülya Bayir, Ashley I. Bush, Marcus Conrad, Scott J. Dixon, Simone Fulda, Sergio Gascón, Stavroula K. Hatzios, Valerian E. Kagan, Kay Noel, Xuejun Jiang, Andreas Linkermann, Maureen E. Murphy, Michael Overholtzer, Atsushi Oyagi, Gabriela C. Pagnussat, Jason Park, Qitao Ran, Craig S. Rosenfeld, Konstantin Salnikow, Daolin Tang, Frank M. Torti, Suzy V. Torti, Shinya Toyokuni, K. A. Woerpel, Donna D. Zhang: Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. In: Cell. Band 171, Nr. 2, 5. Oktober 2017, ISSN 1097-4172, S. 273–285, doi:10.1016/j.cell.2017.09.021, PMID 28985560, PMC 5685180 (freier Volltext).
  7. ↑ Sebastian Doll, Bettina Proneth, Yulia Y. Tyurina, Elena Panzilius, Sho Kobayashi, Irina Ingold, Martin Irmler, Johannes Beckers, Michaela Aichler, Axel Walch, Holger Prokisch, Dietrich Trümbach, Gaowei Mao, Feng Qu, Hulya Bayir, Joachim Füllekrug, Christina H. Scheel, Wolfgang Wurst, Joel A. Schick, Valerian E. Kagan, José Pedro Friedmann Angeli, Marcus Conrad: ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. In: Nature Chemical Biology. Band 13, Nr. 1, Januar 2017, ISSN 1552-4469, S. 91–98, doi:10.1038/nchembio.2239, PMID 27842070, PMC 5610546 (freier Volltext).
  8. ↑ Irina Ingold, Carsten Berndt, Sabine Schmitt, Sebastian Doll, Gereon Poschmann, Katalin Buday, Antonella Roveri, Xiaoxiao Peng, Florencio Porto Freitas, Tobias Seibt, Lisa Mehr, Michaela Aichler, Axel Walch, Daniel Lamp, Martin Jastroch, Sayuri Miyamoto, Wolfgang Wurst, Fulvio Ursini, Elias S. J. Arnér, Noelia Fradejas-Villar, Ulrich Schweizer, Hans Zischka, José Pedro Friedmann Angeli, Marcus Conrad: Selenium Utilization by GPX4 Is Required to Prevent Hydroperoxide-Induced Ferroptosis. In: Cell. Band 172, Nr. 3, 25. Januar 2018, ISSN 1097-4172, S. 409–422.e21, doi:10.1016/j.cell.2017.11.048, PMID 29290465.
  9. ↑ Sebastian Doll, Florencio Porto Freitas, Ron Shah, Maceler Aldrovandi, Milene Costa da Silva, Irina Ingold, Andrea Goya Grocin, Thamara Nishida Xavier da Silva, Elena Panzilius, Christina H. Scheel, André Mourão, Katalin Buday, Mami Sato, Jonas Wanninger, Thibaut Vignane, Vaishnavi Mohana, Markus Rehberg, Andrew Flatley, Aloys Schepers, Andreas Kurz, Daniel White, Markus Sauer, Michael Sattler, Edward William Tate, Werner Schmitz, Almut Schulze, Valerie O’Donnell, Bettina Proneth, Grzegorz M. Popowicz, Derek A. Pratt, José Pedro Friedmann Angeli, Marcus Conrad: FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. In: Nature. Band 575, Nr. 7784, November 2019, ISSN 1476-4687, S. 693–698, doi:10.1038/s41586-019-1707-0, PMID 31634899.
  10. ↑ a b m4 Award Preisträger. In: voransicht.m4-award.org. Abgerufen am 19. April 2024.
  11. ↑ Advisory board. In: cell.com. Abgerufen am 19. April 2024 (englisch).
  12. ↑ Helmholtz Munich. In: helmholtz-munich.de. 9. Dezember 2022, abgerufen am 19. April 2024 (englisch).
  13. ↑ News. In: Conrad Laboratory. Abgerufen am 15. Oktober 2024 (amerikanisches Englisch).
  14. ↑ Galenus-von-Pergamon-Preis 2024
  15. ↑ Sebastian Doll, Florencio Porto Freitas, Ron Shah, Maceler Aldrovandi, Milene Costa da Silva, Irina Ingold, Andrea Goya Grocin, Thamara Nishida Xavier da Silva, Elena Panzilius, Christina H. Scheel, André Mourão, Katalin Buday, Mami Sato, Jonas Wanninger, Thibaut Vignane, Vaishnavi Mohana, Markus Rehberg, Andrew Flatley, Aloys Schepers, Andreas Kurz, Daniel White, Markus Sauer, Michael Sattler, Edward William Tate, Werner Schmitz, Almut Schulze, Valerie O’Donnell, Bettina Proneth, Grzegorz M. Popowicz, Derek A. Pratt, José Pedro Friedmann Angeli, Marcus Conrad: FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. In: Nature. Band 575, Nr. 7784, November 2019, ISSN 1476-4687, S. 693–698, doi:10.1038/s41586-019-1707-0.
  16. ↑ José Pedro Friedmann Angeli, Dmitri V. Krysko, Marcus Conrad: Ferroptosis at the crossroads of cancer-acquired drug resistance and immune evasion. In: Nature Reviews Cancer. Band 19, Nr. 7, Juli 2019, ISSN 1474-1768, S. 405–414, doi:10.1038/s41568-019-0149-1.
  17. ↑ Marcus Conrad, Derek A. Pratt: The chemical basis of ferroptosis. In: Nature Chemical Biology. Band 15, Nr. 12, Dezember 2019, ISSN 1552-4469, S. 1137–1147, doi:10.1038/s41589-019-0408-1.
  18. ↑ Tugba Kose: Review of: "The Role of Ferroptosis in Inflammatory Bowel Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications". 19. März 2024, doi:10.32388/jmknd6.
  19. ↑ Eikan Mishima, Junya Ito, Zijun Wu, Toshitaka Nakamura, Adam Wahida, Sebastian Doll, Wulf Tonnus, Palina Nepachalovich, Elke Eggenhofer, Maceler Aldrovandi, Bernhard Henkelmann, Ken-ichi Yamada, Jonas Wanninger, Omkar Zilka, Emiko Sato, Regina Feederle, Daniela Hass, Adriano Maida, André Santos Dias Mourão, Andreas Linkermann, Edward K. Geissler, Kiyotaka Nakagawa, Takaaki Abe, Maria Fedorova, Bettina Proneth, Derek A. Pratt, Marcus Conrad: A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. In: Nature. Band 608, Nr. 7924, 3. August 2022, ISSN 0028-0836, S. 778–783, doi:10.1038/s41586-022-05022-3.
  20. ↑ Bruno Galy, Marcus Conrad, Martina Muckenthaler: Mechanisms controlling cellular and systemic iron homeostasis. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Band 25, Nr. 2, 2. Oktober 2023, ISSN 1471-0072, S. 133–155, doi:10.1038/s41580-023-00648-1.
  21. ↑ Toshitaka Nakamura, Clara Hipp, André Santos Dias Mourão, Jan Borggräfe, Maceler Aldrovandi, Bernhard Henkelmann, Jonas Wanninger, Eikan Mishima, Elena Lytton, David Emler, Bettina Proneth, Michael Sattler, Marcus Conrad: Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis. In: Nature. Band 619, Nr. 7969, 28. Juni 2023, ISSN 0028-0836, S. 371–377, doi:10.1038/s41586-023-06255-6.
  22. ↑ Eikan Mishima, Toshitaka Nakamura, Jiashuo Zheng, Weijia Zhang, André Santos Dias Mourão, Peter Sennhenn, Marcus Conrad: DHODH inhibitors sensitize cancer cells to ferroptosis via FSP1 inhibition. 24. Oktober 2022, abgerufen am 19. April 2024.
  23. ↑ Toshitaka Nakamura, Eikan Mishima, Naoya Yamada, André Santos Dias Mourão, Dietrich Trümbach, Sebastian Doll, Jonas Wanninger, Elena Lytton, Peter Sennhenn, Thamara Nishida Xavier da Silva, José Pedro Friedmann Angeli, Michael Sattler, Bettina Proneth, Marcus Conrad: Integrated chemical and genetic screens unveil FSP1 mechanisms of ferroptosis regulation. In: Nature Structural & Molecular Biology. Band 30, Nr. 11, November 2023, ISSN 1545-9993, S. 1806–1815, doi:10.1038/s41594-023-01136-y.
  24. ↑ T. R. Anderson, T. A. Slotkin: Maturation of the adrenal medulla--IV. Effects of morphine. In: Biochemical Pharmacology. Band 24, Nr. 16, 15. August 1975, ISSN 1873-2968, S. 1469–1474, doi:10.1016/0006-2952(75)90020-9, PMID 7.
Personendaten
NAME Conrad, Marcus
KURZBESCHREIBUNG deutscher Biologe
GEBURTSDATUM 13. Juli 1970
GEBURTSORT Pfullendorf
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