Maytansinoide

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Die Strukturformel von Maytansin

Maytansinoide ist der Name einer Gruppe von Naturstoffen mit hoher zytotoxischer Wirkung. Die Maytansinoide wurden erstmals 1972 aus dem in Äthiopien beheimateten Strauch Maytenus serrata isoliert.

Beschreibung

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Maytansinoide sind 19-gliedrige Lactame, die eine strukturelle Ähnlichkeit mit Rifamycinen, Geldanamycin und Ansatrienin (Mycotrienin) aufweisen. Da diese verwandten Verbindungen im Gegensatz zu den Maytansinoiden von Mikroorganismen gebildet werden, entstand schon früh der Verdacht, dass die Maytansinoide ebenfalls von Mikroorganismen gebildet werden. Mit dem Bakterium Actinosynnema pretiosum wurde auch ein Organismus gefunden, der in der Lage ist Maytansinoide zu produzieren. In der Folge wurden verschiedene Pflanzen entdeckt, die Maytansinoide enthalten, wie beispielsweise Colubrina texensis und Trewia nudiflora (Gutelbaum). Die pflanzliche Produktion ist dabei entweder durch einen horizontalen Gentransfer oder eine pflanzlich-mikrobielle Wechselwirkung bedingt.[1] Die Konzentration von Maytansin in getrocknetem Maytenus serrata beträgt lediglich etwa 2×10−5 Prozent. Die Verbindung ist gegen KB-Zellen (maligne humane Epithelzellen) hochtoxisch. Das ED50 (effektive Dosis) liegt zwischen 10−4 und 10−5 µg/ml.[2]

Es wurden im Laufe der Zeit eine Reihe von natürlichen Maytansinoid-Derivaten isoliert.[2] Sie unterscheiden sich vor allem in der Ester-Seitenkette (in der C-3-Position), in der sich unter anderem Fettsäuren oder auch L-Alanin befinden können. Auch N-demethylierte, deepoxidierte und C-10-Epimere wurden isoliert und charakterisiert.[1]

Maytansin, das dieser Familie von Verbindungen den Namen gab, wurde erstmals 1972 von S. Morris Kupchan und Kollegen des National Cancer Institute aus Maytenus serrata isoliert[3] und kurze Zeit später die Struktur mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt.[4]

Therapeutische Bedeutung

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Einige natürliche und die halbsynthetischen thiolhaltigen Maytansinoide DM1, DM3 und DM4 (blau: Unterschiede zum Maytansin)
Die Maytansinoid-Linker-Konjugate Mertansin, Emtansin, Ravtansin und Soravtansin (braun: Linker-Struktur; SMCC=Succinimidyl-4-(N-maleimido­methyl)cyclo­hexan-1-carboxylat, SPP=N-Succinimidyl-4-(2-pyridyl­dithio)pentan­oat, SPDB=N-Succinimidyl-4-(2-pyridyl­dithio)butan­oat, sSPDB=Sulfo-SPDB)

Das stark zytotoxische biogene Maytansin scheiterte als Antikrebsmittel in klinischen Studien aufgrund einer nicht akzeptablen systemischen Toxizität. Jedoch kann die Zytotoxizität in Verbindung mit einem Konzept der gezielten Abgabe zur selektiven Zerstörung von Krebszellen genutzt werden.[5]

Zu diesem Zweck wird die zytotoxische Struktur in Form eines halbsynthetischen Maytansinoids über einen Linker an einen Antikörper gebunden, so dass ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat entsteht. Es wurden mehrere neue Maytansinoide, die einen Disulfid- oder Thiolsubstituenten tragen, synthetisiert.[5] Als Linker werden beispielsweise Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat (SMCC) oder N-Succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)butanoat (SPDB) eingesetzt. Ein Antikörper wird mit durchschnittlich 3 bis 4 Maytansinoidmolekülen als „Payload“ beladen.[6] Durch die Wahl des monoklonalen Antikörpers kann das Zytotoxin zielgerichtet Tumorzellen zugeführt werden, wo es an die Mikrotubuli bindet und die Apoptose auslöst. Der Organismus ist nicht so hohen Dosen an hochtoxischem freien Maytansinoid ausgesetzt, so dass systemische Nebenwirkungen reduziert werden können.

Für die therapeutische Verwendung zugelassene DM-Antikörperkonjugate sind das T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin, USA 2013, EU 2013) zur Behandlung von HER2/neu-positivem Brustkrebs[7] sowie das DM4-Konjugat Mirvetuximab-Soravtansin (USA 2022) zur Behandlung von Folat-Rezeptor α-positiven Tumoren.[8] Experimentelle DM-Antikörper-Konjugate in der klinischen Entwicklung sind beispielsweise Anetumab-Ravtansin (zur Behandlung von Eierstockkrebs), Naratuximab-Emtansin (Behandlung von NHL und diffusem großzelliges B-Zell-Lymphom, DLBCL), Coltuximab-Ravtansin (Behandlung von DLBCL), Tusamitamab-Ravtansin (Behandlung solider Tumoren, NSCLC), Lorvotuzumab-Mertansin (CD56-positive Krebsarten wie SCLC, Eierstockkrebs)[6] und Praluzatamab-Ravtansin (solide Tumoren).

Ein „miniaturisiertes“ Wirkstoffkonjugat aus DM1 mit einem Peptidanalogon des Somatostatins ist das Nendratareotid-Uzatansin. Es zielt auf den Somatostatinrezeptor 2 (SSTR2)[9] und wird zur Behandlung von neuroendokrinen Tumoren einschließlich des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) untersucht.[10][11]

Literatur

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  • T. Boettcher: Kitasatospora putterlickiae F18-98, ein neu isolierter Bakterienstamm aus der Rhizosphäre von Putterlickia verrucosa - Molekularbiologische und biochemische Untersuchungen zur Aminohydroxybenzoesäure-Biosynthese. Dissertation, Universität Bonn, 2008. urn:nbn:de:hbz:5n-02912
  • M. Hesse: Alkaloide. Helvetica Chimica Acta, Wiley-VCH, 2000, ISBN 3-906390-19-5, S. 216–217.
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Einzelnachweise

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  1. ↑ a b T. Frenzel: Studien zur chemoenzymatischen Synthese von Maytansinoid-Analoga : Synthese von seco-Proansamitocin. Dissertation, Universität Hannover, 2005.
  2. ↑ a b J. M. Cassady u. a.: Recent developments in the maytansinoid antitumor agents. In: Chem Pharm Bull 52, 2004, S. 1–26, PMID 14709862.
  3. ↑ S. M. Kupchan u. a.: Maytansine, a novel antileukemic ansa macrolide from Maytenus ovatus. In: J Am Chem Soc 94, 1972, S. 1354–136, PMID 5062169.
  4. ↑ S. M. Kupchan u. a.: The maytansinoids. Isolation, structural elucidation, and chemical interrelation of novel ansa macrolides. In: J Org Chem 42, 1977, S. 2349–2357, PMID 874612.
  5. ↑ a b W. C. Widdison u. a.: Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. In: Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 49, 2006, S. 4392–4408, PMID 16821799.
  6. ↑ a b H. Chen, Z. Lin, K. E. Arnst, D. D. Miller, W. Li: Tubulin Inhibitor-Based Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy. In: Molecules. Band 22, Nummer 8, August 2017, DOI:10.3390/molecules22081281 (Review).
  7. ↑ I. Krop, E. P. Winer: Trastuzumab Emtansine: A Novel Antibody-Drug Conjugate for HER2-Positive Breast Cancer. In: Clinical Cancer Research. 20, 2014, S. 15, doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0541.
  8. ↑ Ursula A. Matulonis, Domenica Lorusso, Ana Oaknin, Sandro Pignata, Andrew Dean, Hannelore Denys, Nicoletta Colombo, Toon Van Gorp, Jason A. Konner, Margarita Romeo Marin, Philipp Harter, Conleth G. Murphy, Jiuzhou Wang, Elizabeth Noble, Brooke Esteves, Michael Method, Robert L. Coleman: Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer With High Folate Receptor Alpha Expression: Results From the SORAYA Study. In: Journal of Clinical Oncology. 30. Januar 2023, S. JCO.22.01900, doi:10.1200/JCO.22.01900.
  9. ↑ NCI Drug Dictionary. In: cancer.gov. Abgerufen am 13. April 2023 (englisch).
  10. ↑ Kerry Whalen, Brian White, James V. Quinn, Kristina Kriksciukaite, Rossitza G. Alargova, Tsun Au Yeung, Patrick Rosaire Bazinet, Adam H. Brockman, Michelle DuPont, Haley Oller, James Gifford, Charles-Andre Lemelin, Patrick Lim Soo, Samantha Perino, Benoît Moreau, Gitanjali Sharma, Rajesh R. Shinde, Beata Sweryda-Krawiec, Mark T. Bilodeau, Richard Wooster: Targeting the Somatostatin Receptor 2 with the Miniaturized Drug Conjugate, PEN-221: A Potent and Novel Therapeutic for the Treatment of Small Cell Lung Cancer. In: Molecular Cancer Therapeutics. 2019, Band 18, Nummer 11, S. 1926–1936. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-19-0022.
  11. ↑ Vatsala Katiyar, Satya P. Das: Advances in Targeted Therapy for Patients with Neuroendocrine Tumours. In: Touch reviews in oncology & haematology. 2022, Band 18, Nummer 1, S. 66. DOI:10.17925/OHR.2022.18.1.66.
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