Mikrosomales Triglycerid-Transferprotein

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Das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) ist ein Proteinkomplex aus zwei Proteinen, der im endoplasmatischen Reticulum (ER) aller Säugetiere lokalisiert ist. MTP katalysiert den Transport und Einbau von Triglyceriden, Cholesterinestern, Phospholipiden und Retinylpalmitat (Vitamin A) vom ER-Lumen in diejenigen Plasmalipoproteine, die mit Apolipoprotein B (Apo B) assoziiert sind (VLDL, IDL, LDL, Chylomikronen). Weiters nimmt MTP am Recycling des antigen-präsentierenden Glykoproteins CD1d in den Lysosomen teil. Beim Menschen wird MTP hauptsächlich in Leber und Dünndarm exprimiert. Mutationen im MTTP-Gen, das für die große Untereinheit des Komplexes codiert, können zu MTP-Mangel und dieser zu erblicher Hypo- oder Abetalipoproteinämie führen.[1][2][3]

Die Produktion von MTP in Darmzellen wird von Cholesterin angeregt, aber von Insulin gebremst. Ein weiterer Signalweg, der die MTP-Expression beeinflusst, scheint über die Hormone Leptin und Melanocortin zu verlaufen. Reduzierte Expression von MTP war in einem Mausmodell von nichtalkoholischer Steatohepatitis mit Insulinresistenz feststellbar.[4][5][6]

Struktur

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Name Gen Protein-Größe
(aa)		 UniProt OMIM Kommentar
MTP MTTP 876 P55157 157147 Abetalipoproteinämie, Hypobetalipoproteinämie
PDI P4HB 491 P07237 176790 ubiquitär, multifunktionell, EC 5.3.4.1

Bei der zweiten Untereinheit handelt es sich um eine Proteindisulfid-Isomerase, die, an der posttranslationalen Modifikation von Proteinen teilnehmend, in hoher Konzentration als Chaperon fungieren kann. Sie ist außerdem Untereinheit der Prolyl-4-Hydroxylase.[7]

Genetischer Defekt

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Bei dem genetischen Defekt der Abetalipoproteinämie ist das Gen, das für das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein kodiert, mutiert. Das MTP funktioniert bei diesen Patienten nicht korrekt. Dadurch kommt es dauerhaft zu sehr niedrigen Spiegeln von Apolipoprotein B und LDL.

Therapeutische MTP-Inhibition

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Der Arzneistoff Lomitapid (Handelsname Lojuxta®) wurde 2012 in den USA und 2013 durch die Europäische Kommission begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese) bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zugelassen. Lomitapid ist ein selektiver Hemmer des mikrosomalen Transfer-Proteins.[8] Durch die selektive Hemmung des MTP durch Lomitapid kommt es zu einer verminderten Bildung der Lipidkomplexe Very Low Density Lipoprotein (VLDL) in der Leber, Chylomikronen im Darm. Dadurch wird VLDL in vermindertem Maß von der Leber ins Blut abgegeben bzw. Chylomikronen werden weniger aus dem Darm aufgenommen. Hieraus resultiert eine Senkung der Blutspiegel von VLDL, LDL, LDL-Cholesterin, Chylomikronen und Apo B.[9]

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Einzelnachweise

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  1. ↑ PROSITE documentation PDOC51211. Swiss Institute of Bioinformatics (SIB), abgerufen am 20. September 2011 (englisch).
  2. ↑ UniProt P55157
  3. ↑ Y Sagiv, L Bai, DG Wei et al.: A distal effect of microsomal triglyceride transfer protein deficiency on the lysosomal recycling of CD1d. In: J. Exp. Med. 204. Jahrgang, Nr. 4, April 2007, S. 921–8, doi:10.1084/jem.20061568, PMID 17403933, PMC 2118556 (freier Volltext).
  4. ↑ R Jiao, L Guan, N Yang et al.: Frequent cholesterol intake up-regulates intestinal NPC1L1, ACAT2, and MTP. In: J. Agric. Food Chem. 58. Jahrgang, Nr. 9, Mai 2010, S. 5851–7, doi:10.1021/jf100879y, PMID 20405839.
  5. ↑ J Iqbal, X Li, BH Chang et al.: An intrinsic gut leptin-melanocortin pathway modulates intestinal microsomal triglyceride transfer protein and lipid absorption. In: J. Lipid Res. 51. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2010, S. 1929–42, doi:10.1194/jlr.M005744, PMID 20164094.
  6. ↑ N Shindo, T Fujisawa, K Sugimoto et al.: Involvement of microsomal triglyceride transfer protein in nonalcoholic steatohepatitis in novel spontaneous mouse model. In: J. Hepatol. 52. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2010, S. 903–12, doi:10.1016/j.jhep.2009.12.033, PMID 20392512.
  7. ↑ UniProt P07237
  8. ↑ Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Lojuxta (PDF; 516 kB) Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen im September 2013.
  9. ↑ MM Hussain, P Rava, M. Walsh Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein. In: Nutrition & Metabolism, 2012, 9, S. 14
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