PDE-4-Hemmer

Phosphodiesterase-4-Hemmer (auch Phosphodiesterase-IV-Hemmer, PDE-4-Hemmer) sind Hemmstoffe, die das Enzym Phosphodiesterase IV hemmen. Die Phosphodiesterase IV baut den second Messenger cAMP ab. PDE-4-Hemmer erhöhen daher die Konzentration von cAMP im Zytosol. Das Enzym kommt unter anderem in der Lunge und im Gehirn vor.

Eigenschaften

PDE-4-Hemmer wirken entzündungshemmend und wurden unter anderem in den Anwendungsgebieten Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma bronchiale, Depression und Multiple Sklerose untersucht. Der Prototyp der Phosphodiesterase-4-Hemmer ist Rolipram. Rolipram bindet eine Aminosäure-Sequenz im katalytischen Zentrum der carboxyterminalen Proteindomäne der PDE-4 und wirkt dadurch kompetitiv hemmend. In Zellen des Zentralnervensystems liegt die PDE-4 in einer Proteinfaltungsform mit hoher Bindungsaffinität für Rolipram vor, während die PDE in verschiedenen Immunzellen eine niedrigere Bindungsaffinität zu Rolipram aufweist.

Beispiele

Bislang wurden drei Wirkstoffe als Arzneimittel zugelassen: Roflumilast (Daxas), Apremilast (Otezla) und Difamilast (Moizerto).

• Apremilast, ein Phthalimid-Derivat, das im März 2014 von der US-Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung von Psoriasis-Arthritis und im September 2014 für die Behandlung von Plaque-Psoriasis unter dem Markennamen Otezla zugelassen wurde.
• Cilomilast, in der klinischen Entwicklung von GlaxoSmithKline für die Behandlung von COPD.
• Die Entwicklung von Cipamfyllin wurde eingestellt.
• Crisaborol (AN2728), ein borhaltiges Arzneimittel zur topischen Behandlung von Psoriasis und atopischer Dermatitis. Es wurde am 14. Dezember 2016 von der FDA unter dem Markennamen Eucrisa für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis (Ekzem) bei Patienten ab 2 Jahren zugelassen.
• Koffein ist ein schwacher, nicht-selektiver PDE-Hemmer. Ein Metabolit von Koffein, Theophyllin, ist ein stärkerer PDE-Hemmer.
• Diazepam, ein Benzodiazepin-Anxiolytikum, Amnesiemittel, Hypnotikum, Sedativum und Muskelrelaxans.
• Difamilast wurde zur Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen.
• Glaucin, ein Aporphin-Alkaloid, niedrigpotenter PDE4-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Dopaminantagonist und 5-HT2A-positiver allosterischer Modulator, der in Osteuropa und Island als Hustenmittel verwendet wird.
• Ibudilast, ein neuroprotektives und bronchienerweiterndes Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Asthma und Schlaganfall eingesetzt wird. Es hemmt vor allem PDE4, zeigt aber auch eine signifikante Hemmung anderer PDE-Subtypen und wirkt daher je nach Dosis als selektiver PDE4-Hemmer oder als nicht-selektiver Phosphodiesterase-Hemmer.
• Luteolin, ein aus Erdnüssen und anderen Pflanzen gewonnenes Ergänzungsmittel, das ebenfalls IGF-1-Eigenschaften besitzt.
• Mesembrenon, ein Alkaloid aus der Pflanze Sceletium tortuosum (Kanna).
• Piclamilast, ein stärkerer Hemmstoff als Rolipram und ein potenterer PDE-4-Inhibitor der zweiten Generation. Er unterscheidet sich von Rolipram insofern, als der Pyrrolidinon-Ring durch Pyridylamid ersetzt wurde.
• Roflumilast, in der EU, Russland und den USA von Merck & Co. unter den Handelsnamen Daxas[20] und Daliresp für die Behandlung schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen und unter dem Markennamen Zoryve für die Behandlung von Plaque-Psoriasis zugelassen.
• Rolipram, das in der pharmakologischen Forschung als Untersuchungsinstrument eingesetzt wird.

Literatur

• Brigitte M. Gensthaler: PDE-4-Hemmer gegen COPD und Asthma, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 14 (2003)

Einzelnachweise

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