St. Mark’s wurde von Gemeindemitglied und Architekt Edwin Hawley Hewitt in neugotischem Baustil entworfen und unweit des Stadtzentrums am Loring Park erbaut. Die offizielle Eröffnung fand 1910 statt. Innerhalb von wenigen Jahren stieg die Anzahl der Gemeindemitglieder auf über Tausend. Ihren Status als Kathedrale erhielt St. Mark’s erst im Jahre 1941, als der Bischofssitz von der Cathedral of Our Merciful Saviour in Faribault nach Minneapolis verlegt wurde.
Die Kathedrale war 1976 Austragungsort der General Convention der Episkopalkirche, welcher die Ordination von Frauen erlaubte und das Book of Common Prayer in den Vereinigten Staaten in der gegenwärtigen Ausführung annahm. Nachdem es im Vorfeld heftige Auseinandersetzungen über die Frage gegeben hatte, ob praktizierende Homosexuelle zum Bischof geweiht werden dürfen, wählte die Episkopalkirche auf der General Convention 2003 in St. Mark’s mit Gene Robinson erstmals einen offen homosexuellen Geistlichen zum Bischof der Diözese von New Hampshire.
Die Geschichte der Orgeln in der Kathedrale reicht zurück in das 19. Jahrhundert. Das heutige Instrument wurde im Jahre 2013 von der Orgelbaufirma Foley-Baker Inc. errichtet, unter Wiederverwendung von Pfeifenmaterial der Vorgängerinstrumente, insbesondere von den Orgelbauern Welte (1928), Kimball (1930) und M.P.Moeller (1961/1965/1976). Die Orgel hat 87 Register verteilt auf vier Manualwerke (Haupt-, Schwell-, Chor- und Solowerk) und Pedal. Zusätzlich verfügt das Instrument über ein Positiv, das als „floating division“ an alle Manualwerke angekoppelt werden kann, und über eine „Antiphonal Organ“ mit Haupt- und Pedalwerk. Die Spiel- und Registertrakturen sind elektropneumatisch.[1]
