TNF-Rezeptor Typ1

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TNF-Rezeptor Typ1
TNF-Rezeptor Typ1
nach 1EXT

Vorhandene Strukturdaten: 1EXT, 1FT4 , 1ICH , 1NCF, 1TNR

Masse/Länge Primärstruktur 55 Kilodalton
Bezeichner
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen

Der Tumornekrosefaktor-Rezeptor Typ1 (Abkürzung: TNFR1) ist ein Rezeptor der TNF-Rezeptor-Superfamilie und beteiligt am programmierten Zelltod und an entzündlichen Vorgängen.[1] Der TNF-Rezeptor Typ1 hat eine Molmasse von etwa 55 Kilodalton und wird daher auch p55TNF-Rrezeptor (p55TNFR) genannt. In der Nomenklatur der Differenzierungsmarker der Zelloberfläche (cluster of differentiation) entspricht er dem CD120a.

Funktion

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Eine bereits lange bekannte Funktion dieses TNF-Rezeptors ist die Induktion des programmierten Zelltodes (Apoptose).[2] Der Rezeptor kann jedoch auch anti-apoptotische Wirkung entfalten. Außerdem ist er bei Prozessen akuter und chronischer Entzündungsreaktionen bedeutsam.[3] Welche Wirkung der Rezeptor entfaltet, ist abhängig von einer ganzen Reihe komplexer Regulationsmechanismen.[4][5][6]

Genexpression

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Die meisten Zelllinien des menschlichen Körpers tragen den TNF-Rezeptor vom Typ 1. Das Gen dieses Rezeptors wird (im Gegensatz zu dem des TNF-Rezeptor Typ2) konstitutiv exprimiert. Es liegt beim Menschen auf dem Chromosom 12 (12p13).[7]

Struktur

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Der TNF-Rezeptor Typ 1 ist, wie alle anderen (bisher 29)[8] Mitglieder der TNF-Rezeptor-Superfamilie, ein Transmembranprotein vom Typ 1, also ein Protein mit intrazellulär lokalisiertem C-Terminus. Als weiteres typisches Kennzeichen der Superfamilie besitzt der Rezeptor mehrere (in diesem Fall drei) extrazellulär gelegene Cystein-reiche Proteindomänen (CRD).[9][1] Am intrazellulären, carboxyterminalen Abschnitt trägt der Rezeptor eine sogenannte Todesdomäne (englisch death domain, DD).[10] Er gehört somit zur Untergruppe der Todesrezeptoren.

Signaltransduktion

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Der wichtigste Ligand für diesen Rezeptor ist der Tumornekrosefaktor. Der Rezeptor kann sowohl die lösliche, als auch die membrangebundene Form von Tumornekrosefaktor binden. Beide Formen des Tumornekrosefaktors können den Rezeptor aktivieren und eine Signaltransduktion in Gang setzen.[11] Außerdem können die lösliche, homotrimere Form von Lymphotoxin (LTα3) und die membrangebundene, heterotrimere Form von Lymphotoxin (LTα2β1) an den Rezeptor binden.[12] Unabhängig von der Bindung eines Liganden bildet der TNFR1 ein homomeres Trimer. Dies basiert auf der am N-Terminus der einzelnen Rezeptor-Monomere gelegenen, sogenannten preligand assembly domain (PLAD) und ist Voraussetzung für eine effektive Ligandenbindung.[13]

Die Todesdomäne des TNFR1 ist im Ruhezustand durch das inhibitorische Protein SODD (engl. silencer of death domains) blockiert, wodurch eine unkontrollierte Induktion der Signaltransduktion verhindert wird. Bindet ein entsprechender Ligand, wie der Tumornekrosefaktor, an den Rezeptor, so löst sich SODD von der Todesdomäne des Rezeptors und verschiedene intrazellulärer Signalkaskaden können in Gang gesetzt werden.[14] Zunächst bindet das Protein TRADD (engl. TNFR associated protein with a death domain) mit einer eigenen Todesdomäne an die Todesdomäne des Rezeptors.[15] Von dieser Situation ausgehend können sich abhängig von vielen Faktoren wiederum verschiedene Protein-Signalkomplexe formieren und unterschiedliche Wege der intrazellulären Signaltransduktion in Gang gesetzt werden,[16] an deren Ende jeweils eine entsprechende zelluläre Reaktion steht.

Beispielsweise bewirkt die Rekrutierung von FADD (engl. Fas associated protein with a death domain) in diesen Signalkomplex mit anschließender Aktivierung einer Kaskade von Caspasen (Aspartat spezifische Cystein-Proteasen) DNA-Degradation und folglich Zelltod.[6][5] Ein anderer Weg der Signaltransduktion resultiert wiederum in der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie AP-1 (activating protein 1) und NF-κB, welche ihrerseits bei akuter und chronischer Entzündung beteiligt sind.[4]

Interaktion

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TNFRSF1A interagiert mit verschiedenen Proteinen, z. B. BAG4,[17][18] CASP10,[19][20] FADD,[19][21] IKK2,[22] JAK1,[23][24] JAK2,[23] PIP4K2B,[25] PSMD2,[26] RIPK1,[27][28][29] SUMO1,[30] TRADD[21][17][27][31][29][32] TRAF2,[21][27][31] TRPC4AP,[33] TNF,[34] und UBE2I.[35]

Erkrankungen

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Beim TNF-Rezeptor-assoziierten periodischen Fiebersyndrom ist die Zahl der TNF-Rezeptoren vermindert.

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Einzelnachweise

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  2. ↑ L. S. Dickens, I. R. Powley, M. A. Hughes, M. MacFarlane: The 'complexities' of life and death: death receptor signalling platforms. In: Experimental Cell Research. Band 318, Nummer 11, Juli 2012, ISSN 1090-2422, S. 1269–1277, doi:10.1016/j.yexcr.2012.04.005, PMID 22542855.
  3. ↑ K. Futosi, S. Fodor, A. Mócsai: Neutrophil cell surface receptors and their intracellular signal transduction pathways. In: International Immunopharmacology. Band 17, Nummer 3, November 2013, ISSN 1878-1705, S. 638–650, doi:10.1016/j.intimp.2013.06.034, PMID 23994464, PMC 3827506 (freier Volltext).
  4. ↑ a b Véronique Baud, Michael Karin: Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. In: Trends in Cell Biology. Band 11, Nr. 9, September 2001, S. 372–377, doi:10.1016/S0962-8924(01)02064-5, PMID 11514191.
  5. ↑ a b H. Hsu, J. Xiong, D. V. Goeddel: The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. In: Cell. Band 81, Nummer 4, Mai 1995, ISSN 0092-8674, S. 495–504, PMID 7758105.
  6. ↑ a b Avi Ashkenazi, Vishva M. Dixit: Death Receptors: Signaling and Modulation. In: Science. Band 281, Nr. 5381, 28. August 1998, S. 1305–1308, doi:10.1126/science.281.5381.1305, PMID 9721089.
  7. ↑ Peter Fuchs, Sabine Strehl, Michael Dworzak, Adolf Himmler, Peter F. Ambros: Structure of the human TNF receptor 1 (p60) gene (TNRF1) and localization to chromosome 12p13. In: Genomics. Band 13, Nr. 1, Mai 1992, S. 219–224, doi:10.1016/0888-7543(92)90226-I, PMID 315717.
  8. ↑ G. D. Wiens, G. W. Glenney: Origin and evolution of TNF and TNF receptor superfamilies. In: Developmental and Comparative Immunology. Band 35, Nummer 12, Dezember 2011, ISSN 1879-0089, S. 1324–1335, doi:10.1016/j.dci.2011.03.031, PMID 21527275.
  9. ↑ Craig A. Smith, Terry Farrah, Raymond G. Goodwin: The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: Activation, costimulation, and death. In: Cell. Band 76, Nr. 6, 25. März 1994, S. 959–962, doi:10.1016/0092-8674(94)90372-7, PMID 8137429.
  10. ↑ Louis A. Tartaglia, T. Merrill Ayres, Grace H. W. Wong, David V. Goeddel: A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death. In: Cell. Band 74, Nr. 5, 10. September 1993, S. 845–853, doi:10.1016/0092-8674(93)90464-2, PMID 8397073.
  11. ↑ M. Grell, E. Douni, H. Wajant, LöM. hden, M. Clauss, B. Maxeiner, S. Georgopoulos, W. Lesslauer, G. Kollias, K. Pfizenmaier, P. Scheurich: The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor. In: Cell. Band 83, Nr. 5, Dezember 1995, S. 793–802, doi:10.1016/0092-8674(95)90192-2, PMID 8521496.
  12. ↑ J. L. Browning, I. Dougas, A. Ngam-ek, P. R. Bourdon, B. N. Ehrenfels, K. Miatkowski, M. Zafari, A. M. Yampaglia, P. Lawton, W. Meier, C. P. Benjamin, C. Hession: Characterization of surface lymphotoxin forms. Use of specific monoclonal antibodies and soluble receptors. In: The Journal of Immunology. Band 154, Nr. 1, 1995, S. 33–46, PMID 7995952.
  13. ↑ Francis Ka-Ming Chan, Hyung J. Chun, Lixin Zheng, Richard M. Siegel, Kimmie L. Bui, Michael J. Lenardo: A Domain in TNF Receptors That Mediates Ligand-Independent Receptor Assembly and Signaling. In: Science. Band 288, Nr. 5475, 30. Juni 2000, S. 2351–2354, doi:10.1126/science.288.5475.2351, PMID 10875917.
  14. ↑ Yingping Jiang, John D. Woronicz, Wei Liu, David V. Goeddel: Prevention of Constitutive TNF Receptor 1 Signaling by Silencer of Death Domains. In: Science. Band 283, Nr. 5401, 22. Januar 1999, S. 543–546, doi:10.1126/science.283.5401.543, PMID 9915703.
  15. ↑ Y. L. Pobezinskaya, Z. Liu: The role of TRADD in death receptor signaling. In: Cell Cycle. Band 11, Nummer 5, März 2012, ISSN 1551-4005, S. 871–876, doi:10.4161/cc.11.5.19300, PMID 22333735, PMC 3679287 (freier Volltext).
  16. ↑ L. M. Workman, H. Habelhah: TNFR1 signaling kinetics: spatiotemporal control of three phases of IKK activation by posttranslational modification. In: Cellular Signalling. Band 25, Nummer 8, August 2013, ISSN 1873-3913, S. 1654–1664, doi:10.1016/j.cellsig.2013.04.005, PMID 23612498, PMC 3824607 (freier Volltext).
  17. ↑ a b Y. Jiang, J. D. Woronicz, W. Liu, D. V. Goeddel: Prevention of constitutive TNF receptor 1 signaling by silencer of death domains. In: Science. 283. Jahrgang, Nr. 5401, 1999, S. 543–546, doi:10.1126/science.283.5401.543, PMID 9915703.
  18. ↑ K. Miki, E. M. Eddy: Tumor necrosis factor receptor 1 is an ATPase regulated by silencer of death domain. In: Mol Cell Biol. 22. Jahrgang, Nr. 8, 2002, S. 2536–2543, doi:10.1128/MCB.22.8.2536-2543.2002, PMID 11909948, PMC 133739 (freier Volltext).
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    H. Duan, V. M. Dixit: RAIDD is a new 'death' adaptor molecule. In: Nature. 385. Jahrgang, Nr. 6611, 1997, S. 86–89, doi:10.1038/385086a0, PMID 8985253.
    K. Newton, M. L. Matsumoto, I. E. Wertz, D. S. Kirkpatrick, J. R. Lill, J. Tan, D. Dugger, N. Gordon, S. S. Sidhu, F. A. Fellouse, L. Komuves, D. M. French, R. E. Ferrando, C. Lam, D. Compaan, C. Yu, I. Bosanac, S. G. Hymowitz, R. F. Kelley, V. M. Dixit: Ubiquitin chain editing revealed by polyubiquitin linkage-specific antibodies. In: Cell. 134. Jahrgang, Nr. 4, 2008, S. 668–678, doi:10.1016/j.cell.2008.07.039, PMID 18724939.
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  29. ↑ a b J. W. Blankenship, E. Varfolomeev, T. Goncharov, A. V. Fedorova, D. S. Kirkpatrick, A. Izrael-Tomasevic, L. Phu, D. Arnott, M. Aghajan, K. Zobel, J. F. Bazan, W. J. Fairbrother, K. Deshayes, D. Vucic: Ubiquitin binding modulates IAP antagonist-stimulated proteasomal degradation of c-IAP1 and c-IAP2(1). In: Biochem J. 417. Jahrgang, Nr. 1, 2009, S. 149–160, doi:10.1042/BJ20081885, PMID 18939944.
  30. ↑ M. L. Liou, H. C. Liou: The ubiquitin-homology protein, DAP-1, associates with tumor necrosis factor receptor (p60) death domain and induces apoptosis. In: J. Biol. Chem. 274. Jahrgang, Nr. 15, 1999, S. 10145–10153, doi:10.1074/jbc.274.15.10145, PMID 10187798.
    T. Okura, L. Gong, T. Kamitani, T. Wada, I. Okura, C. F. Wei, H. M. Chang, E. T. Yeh: Protection against Fas/APO-1- and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin. In: J. Immunol. 157. Jahrgang, Nr. 10, 1996, S. 4277–4281, PMID 8906799.
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  32. ↑ SchüS. tze, T. Machleidt, D. Adam, R. Schwandner, K. Wiegmann, M. L. Kruse, M. Heinrich, M. Wickel, KröM. nke: Inhibition of receptor internalization by monodansylcadaverine selectively blocks p55 tumor necrosis factor receptor death domain signaling. In: J. Biol. Chem. 274. Jahrgang, Nr. 15, 1999, S. 10203–10212, doi:10.1074/jbc.274.15.10203, PMID 10187805.
    G. Pan, K. O’Rourke, A. M. Chinnaiyan, R. Gentz, R. Ebner, J. Ni, V. M. Dixit: The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. In: Science. 276. Jahrgang, Nr. 5309, 1997, S. 111–113, doi:10.1126/science.276.5309.111, PMID 9082980.
  33. ↑ S. M. Soond, J. L. Terry, J. D. Colbert, D. W. Riches: TRUSS, a novel tumor necrosis factor receptor 1 scaffolding protein that mediates activation of the transcription factor NF-kappaB. In: Mol. Cell. Biol. 23. Jahrgang, Nr. 22, 2003, S. 8334–8344, doi:10.1128/MCB.23.22.8334-8344.2003, PMID 14585990, PMC 262424 (freier Volltext).
  34. ↑ T. Bouwmeester, A. Bauch, H. Ruffner, P. O. Angrand, G. Bergamini, K. Croughton, C. Cruciat, D. Eberhard, J. Gagneur, S. Ghidelli, C. Hopf, B. Huhse, R. Mangano, A. M. Michon, M. Schirle, J. Schlegl, M. Schwab, M. A. Stein, A. Bauer, G. Casari, G. Drewes, A. C. Gavin, D. B. Jackson, G. Joberty, G. Neubauer, J. Rick, B. Kuster, G. Superti-Furga: A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway. In: Nat Cell Biol. 6. Jahrgang, Nr. 2, 2004, S. 97–105, doi:10.1038/ncb1086, PMID 14743216.
    Barnhart BC, Peter ME: The TNF receptor 1: a split personality complex. In: Cell. 114. Jahrgang, Nr. 2, 2003, S. 148–150, doi:10.1016/s0092-8674(03)00561-0, PMID 12887914.
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