Lorazepam

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Strukturformel
Strukturformel von Lorazepam
Vereinfachte Strukturformel von (R)-Lorazepam
Allgemeines
Freiname Lorazepam
Andere Namen
  • (RS)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (IUPAC)
  • (±)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
  • rac-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
  • Lorazepamum (Latein)
Summenformel C15H10Cl2N2O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 846-49-1
EG-Nummer 212-687-6
ECHA-InfoCard 100.011.534
PubChem 3958
ChemSpider 3821
DrugBank DB00186
Wikidata Q408265
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N05BA06

Wirkstoffklasse
Eigenschaften
Molare Masse 321,16 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Schmelzpunkt

166–168 °C[1]

pKS-Wert

13[2]

Löslichkeit

sehr gering in Wasser (80 mg·l−1)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Achtung

H- und P-Sätze H: 361d
P: 201​‐​202​‐​280​‐​308+313​‐​405​‐​501[1]
Toxikologische Daten

4,500 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Lorazepam ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine. Wie alle Benzodiazepine besitzt es eine anxiolytische (angstlösende), antikonvulsive (epileptische Potentiale unterdrückende), sedierende (beruhigende), hypnotische (schlaffördernde) und muskelrelaxierende (krampflösende, muskelentspannende) Wirkung; in dieser Reihenfolge von stark nach schwach ausgeprägt. Lorazepam hat eine mittellange Halbwertszeit.

Es wird hauptsächlich als Beruhigungsmittel bei Angst- und Panikstörungen eingesetzt, da hierbei die längere Wirkungsdauer erwünscht ist. In der Intensiv- und Notfallmedizin findet Lorazepam Anwendung bei der Durchbrechung eines lang andauernden, lebensgefährlichen epileptischen Anfalles (Status epilepticus) sowie zur Prophylaxe epileptischer Anfälle. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, wenn diese im Zusammenhang mit starken Unruhezuständen stehen. Die Weltgesundheitsorganisation zählt Lorazepam zu den unentbehrlichen Arzneimitteln.

Geschichte

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Lorazepam wurde 1963 von American Home Products[3] (späterer Name Wyeth) patentiert. Es wurde 1972 in der Bundesrepublik Deutschland als Arzneimittel unter dem Namen Tavor von Wyeth – im Jahr 2010 vom Pharmaunternehmen Pfizer übernommen – auf den Markt gebracht.[3] In der Schweiz und Österreich vertreibt Pfizer das Mittel unter dem Namen Temesta. Zudem gibt es eine Reihe von preisgünstigeren Generika.

Lorazepam gehört zur Gruppe der Tranquillantien, die ihre einstmals dominierende Stellung seit langem verloren haben. Die in Deutschland zu Lasten der GKV verordneten Mengen an Tranquillantien hatten 1983 ein Maximum und gehen seitdem zurück.[4] Es werden zunehmend Neuroleptika und insbesondere Antidepressiva verordnet.[4] 2012 erschien eine Studie, der zufolge die Einnahme von Benzodiazepinen ein erhöhtes Demenzrisiko zur Folge habe.[5] Unter den Tranquillantien steht Lorazepam 2019 mit stabilen Verordnungen an der Spitze, weil es auch zur Therapie manischer und anderer psychotischer Zustände eingesetzt wird.[4][6]

Pharmakodynamik

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Lorazepam bindet wie fast alle bekannten Benzodiazepine, mit Ausnahme von Clonazepam, am GABAA-Rezeptor an derselben Proteinuntereinheit, der so genannten „Benzodiazepin-Bindungsstelle“ (benzodiazepine binding site[7][8]). Dort wirkt es als positiv allosterischer Modulator (PAM): durch agonistische Interaktion erhöht es die Bindungsaffinität für den Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) an den Rezeptor. Die GABA-Wirkung wird somit verstärkt, mit der Folge einer erhöhten Permeabilität des Chlorid-Kanals. Dadurch kommt es zu einer Steigerung des Chlorid-Einstroms und nachgeschaltete Neuronen werden hyperpolarisiert.[9] Abschließend kommt es zu einem neuronalen Kurzschluss des exzitatorisch-postsynaptischen-Membranpotentials (EPSP).

Antagonisieren lässt sich die Lorazepamwirkung durch Antidote wie bspw. Flumazenil. Es verdrängt Benzodiazepine kompetitiv von der Benzodiazepin-Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor-Chloridkanal-Komplex, wodurch deren Wirkung aufgehoben wird.[10]

Pharmakokinetik

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Lorazepam wird vom Körper sowohl nach oraler als auch intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung schnell und fast vollständig aufgenommen. Die durchschnittlichen Resorptionshalbwertszeiten liegen zwischen 10,8 und 40,4 min bei oraler bzw. 12,1 und 40 min nach intramuskulärer Gabe.[11] Nach intravenöser Injektion tritt die Wirkung bereits nach ein bis zwei Minuten ein. Aus der sofort löslichen oralen Darreichungsform (siehe unten) wird Lorazepam überwiegend nicht über die Mundschleimhaut resorbiert, sondern mit dem Speichel gastrointestinal. Ein möglicher schnellerer Wirkungseintritt ist nicht belegt.[12]

Die Wirkungsdauer hängt von der Dosierung und vom Mageninhalt ab und liegt normalerweise bei 5 bis 9 Stunden. Die Halbwertszeit von Lorazepam bei Patienten mit normaler Leberfunktion beträgt zwischen 11 und 18 Stunden.

Klinische Angaben

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Anwendungsgebiete

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Lorazepam wird verabreicht zur:

Kontraindikationen

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Lorazepam ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen andere Benzodiazepine, Myasthenia gravis, akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlafmitteln, Schmerzmitteln und Psychopharmaka, Schock, Koma, Kollapszuständen, und bei Kindern unter zwölf Jahren nicht zu nehmen. Besondere Vorsicht ist geboten bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, Schlafapnoesyndrom, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz sowie Medikamenten-, Alkohol- und Drogenabhängigkeit, besonders bei Substanzen, die auf den GABA-Rezeptor einwirken (Alkohol, Benzodiazepine, Barbiturate). Bei Personen unter 18 Jahren ist der Wirkstoff nur bei dringender Notwendigkeit zugelassen, wobei generell eine Dosisreduktion vorgenommen wird.

Lorazepam kann eine bestehende Depression verstärken. Es kann bei über 65-Jährigen zu paradoxem Verhalten kommen, das in Ambivalenz zur gewünschten Wirkung steht. Hierzu zählen Aggressivität, Wut und Verwirrtheit.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

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Die mittlere Tagesdosis beträgt 0,5 mg bis 3 mg.[14]

Katatonie mit der Unfähigkeit zu sprechen spricht auf Lorazepam oral oder langsam intravenös injiziert an. Die Katatonie kann wiederkehren und eine Behandlung über einige Tage kann notwendig sein. Mitunter wird ein Neuroleptikum begleitend verabreicht.

Die Kontrolle eines Status epilepticus benötigt langsame intravenöse Injektionen unter Berücksichtigung des eventuellen Auftretens von Atemnot (Hypoventilation) und niedrigem Blutdruck (Hypotonie).

In jedem Fall muss die Dosierung individuell erfolgen, speziell bei älteren und geschwächten Patienten, bei denen die Gefahr größer ist, den Patienten zu stark zu sedieren. Die Sicherheit und Effektivität von Lorazepam bei Personen unter 18 Jahren ist nicht gut erforscht, es wird jedoch benutzt, um aufeinanderfolgende Krampfanfälle zu behandeln. Bei höheren Dosierungen (bevorzugterweise intravenös) ist der Patient häufig nicht in der Lage, sich an unschöne Ereignisse (anterograde Amnesie) wie therapeutische Eingriffe (Endoskopien usw.) zu erinnern. Dieser Effekt ist erwünscht. In der Palliativmedizin, v. a. zum Einsatz im Hospizdienst, kann Lorazepam zur Anxiolyse (Angstlösung), abschirmenden Sedierung und Entspannung verabreicht werden.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit

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Es gibt klare Hinweise für auf Benzodiazepine zurückzuführende Risiken auf den menschlichen Fötus, was die Anwendung in der Schwangerschaft auf absolute Notwendigkeit einschränkt. Nahe dem Geburtszeitpunkt verabreicht, kann Lorazepam beim Säugling Entzugserscheinungen auslösen.

Unerwünschte Wirkungen

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Lorazepam kann, wie alle Benzodiazepine, psychisch und/oder physisch abhängig machen. Schwerste Entzugserscheinungen, ähnlich im Auftreten wie diejenigen von Alkohol, Barbituraten und anderen Benzodiazepinen wurden nach abruptem Absetzen nach längerer Einnahme beobachtet.[15] Deshalb ist eine schrittweise Absetzung (Ausschleichen) über einen Zeitraum von Wochen oder Monaten, abhängig von der Zeit, in der es eingenommen wurde, sowie der Dosierung, unbedingt notwendig.

Eine Langzeittherapie kann zu kognitiven Defiziten führen,[16] die nach behutsamem Absetzen jedoch reversibel sind.[15] Mögliche kognitive Beeinträchtigungen umfassen Verwirrtheit, Depression, doppeltes Sehen, Halluzinationen, Schwindel, Bewegungsstörungen, unkoordinierte Bewegungen, Muskelkrämpfe, Ruhelosigkeit, Tremor und Müdigkeit.[17]

In einigen Fällen können Benzodiazepine paradoxe Effekte auslösen, wie gesteigerten Antrieb und Aggression.[16] Einige Mediziner denken, diese Effekte könnten durch eine Enthemmung ausgelöst werden und deshalb bei Patienten, die aufgrund von vorher existierenden Persönlichkeitsstörungen möglicherweise unter dem Durchschnitt der Enthemmung liegen, häufiger auftreten. Paradoxe Effekte werden besonders häufig während einer Anwendung bei Manie und Schizophrenie beobachtet. Nach abruptem Absetzen oder zu schnellem Ausschleichen treten häufig die gleichen Effekte (Angst, Panikattacken, teilweise schwere epileptische Anfälle – jedoch deutlich ausgeprägter) wie vor Beginn der Einnahme auf, teilweise auch verstärkt, was wieder zu behandlungsbedürftigen Situationen führt.

Lorazepam kann schwer absehbare Restwirkungen wie Müdigkeit, vermindertes Reaktionsvermögen, Schwindelgefühle und niedrigen Blutdruck haben, die innerhalb von zwölf Stunden noch zu deutlichen Einschränkungen im Alltagsleben führen können. Daher sollten die aktive Verkehrsteilnahme, das Bedienen von Maschinen und Arbeiten ohne sicheren Halt nur unter ärztlicher Rücksprache erfolgen.[17]

Missbrauch

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Lorazepam hat wie andere Benzodiazepine ein erhebliches Suchtpotenzial und wird auch im Rahmen von Polytoxikomanie in Kombination mit anderen Drogen konsumiert, um deren Wirkung verstärkend oder abschwächend zu modifizieren oder als Selbstmedikation der Begleiterscheinungen des Drogenmissbrauchs. Der Mischkonsum mit Alkohol und Opioiden kann durch massive Sedierung zu einer lebensgefährlichen Hypoventilation bis hin zum Atemstillstand führen.

Verordnungsfähigkeit und rechtlicher Status

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Lorazepam ist in Deutschland betäubungsmittelrechtlich geregelt.[18] Lediglich Zubereitungen, die ohne einen weiteren Stoff der Anlagen I bis III zum BtMG je abgeteilte Form bis zu 2,5 mg Lorazepam enthalten, erfordern nur ein einfaches Rezept, jedoch kein Betäubungsmittelrezept.

Synthese

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Die Synthese wird in der Literatur beschrieben.[19]

Synthese von Lorazepam
Synthese von Lorazepam
(R)-Form (links) und (S)-Form (rechts)

Stereoisomerie

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Lorazepam ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird als Racemat, also als 1:1-Mischung der spiegelbildlichen (R)- und der (S)-Form, arzneilich verwendet.[20] In der Regel besitzen Enantiomere unterschiedliche pharmakokinetische und pharmakologische Eigenschaften; dies ist bei Lorazepam jedoch nicht relevant, da in wässriger Lösung sehr schnell Racemisierung eintritt, die Anwendung eines reinen Enantiomers also nicht möglich ist. Das R-Enantiomer weist eine stärkere pharmakologische Wirkung als das S-Enantiomer auf. R-Lorazepam ist etwa viermal potenter als S-Lorazepam.[21]

Handelsnamen und Darreichungsformen

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Tavor/Tavor Expidet (D), TavorTaps (D) Tolid (D), Ativan (USA, GB), Lorazepam Neuraxpharm (D), Lorazepam dura (D), Merlit (A), Temesta (CH, AT, L, B), Temesta Expidet (CH) und diverse andere Generika. Lorazepam als Fertigarzneimittel liegt als gewöhnliche Tablette, Schmelztablette, oder Injektionslösung vor.

Die Schmelztabletten (auch „Plättchen“, „Tafeln“, oder „Expidet“) eignen sich unter anderem für Patienten, die unzureichend schlucken können, sowie für Anwendungen in der Notfallmedizin. Diese Darreichungsform zerfällt nach der Einnahme sofort im Mund. Die Sofortlöslichkeit verhindert auch bei nicht-kooperativen Patienten ein Zurückhalten im Mund. Die Resorptionsdaten wurden bereits in den 80er Jahren erhoben.[22] Zur bukkalen Resorption nach Gabe der Expidet-Formulierung gibt es unterschiedliche Angaben, wonach der Wirkstoff entweder überwiegend gastrointestinal mit dem geschluckten Speichel, in dem der Wirkstoff gelöst ist, aufgenommen wird[23][24] oder auch direkt über die Mundschleimhaut.[25] Untersuchungen an Gesunden ergaben Hinweise auf durchschnittlich rasche Resorption aus der Expidet-Form, wobei beträchtliche interindividuelle Unterschiede auftraten.[26]

Die Injektionslösung (i. v. oder intramuskulär) wird meist zur Durchbrechung eines Status Epilepticus oder einer akuten besonders starken Angst- oder Erregungssymptomatik angewendet.

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  • Poisons Information Monograph (PIM) für Lorazepam

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d e Datenblatt (±)-Lorazepam bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 12. September 2024 (PDF).
  2. ↑ a b Eintrag zu Lorazepam in der DrugBank der University of Alberta, abgerufen am 7. Juni 2021.
  3. ↑ a b Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3rd Edition, William Andrew Publishing, 2006, S. 2081 f.
  4. ↑ a b c Martin J. Lohse: Psychopharmaka. In: Ulrich Schwabe, Dieter Paffrath, Wolf-Dieter Ludwig, Jürgen Klauber(Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2020, S. 781 ff.
  5. ↑ Kausalität unklar: Erhöhte Demenzrate unter Benzodiazepinen. In: Ärzte Zeitung. 24. Oktober 2012, abgerufen am 13. August 2015.
  6. ↑ Beispielhafte Zahlen für in Deutschland zu Lasten der GKV verordneten definierten Tagesdosen (DDD): 2007: 34,3 Mio., 2013: 35,1 Mio., 2019: 34,6 Mio. Quelle: Arzneiverordnungs-Report (AVR) 2008, AVR 2014, AVR 2020.
  7. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884188/
  8. ↑ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10213798/
  9. ↑ G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 226 f.
  10. ↑ G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 305.
  11. ↑ Fachinformation Tavor® pro injectione 2 mg. Stand Februar 2019. Pfizer Pharma PFE GmbH.
  12. ↑ Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Status epilepticus im Erwachsenenalter, Definition des Status epilepticus (Stand: 1. Oktober 2008).
  13. ↑ C. G. Peters, J. T. Brunton: Comparative study of lorazepam and trimeprazine for oral premedication in paediatric anaesthesia. In: British Journal of Anaesthesia. Band 54, 1982, S. 623 ff.
  14. ↑ Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Sabine Menzel, Peter Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 3-8047-2898-7. S. 174.
  15. ↑ a b Thomas Markham Brown, Alan Stoudemire: Psychiatric Side Effects of Prescription and Over-the-counter Medications. ISBN 0-88048-868-9, S. 138.
  16. ↑ a b Jeffrey K. Aronson: Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs. ISBN 978-0-08-093287-3, S. 415.
  17. ↑ a b MaryAnne Hochadel, Jerry Avorn: The AARP Guide to Pills. ISBN 1-4027-4446-3, S. 572.
  18. ↑ Anlage III (verkehrsfähige Betäubungsmittel) zum BtMG.
  19. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  20. ↑ Europäisches Arzneibuch 3. Ausgabe. 1997, Amtliche deutsche Ausgabe, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Govi-Verla-Pharmazeutoscher Verlag Eschborn, ISBN 3-7692-2186-9, S. 1206.
  21. ↑ Miklós Simonyi, Joseph Gal, Bernhard Testa: Sings: The Code of Clarification. In: Miklós Simonyi (Hrsg.): Problems and Wonders if Chiral Molecules. Akadémiai Kiadó, Budapest 1990, ISBN 963-05-5881-5, S. 127–136.
  22. ↑ David J. Greenblatt, Marcia Divoll, Jerold S. Harmatz, Richard I. Shader: Pharmacokinetic Comparison of Sublingual Lorazepam with Intravenous, Intramuscular, and Oral Lorazepam. In: Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 71, Nr. 2, Februar 1982, S. 248–252, doi:10.1002/jps.2600710227.
  23. ↑ A. Erfurth, G. Sachs: Bipolare Störungen. psychopraxis. neuropraxis., Band 21 (2018), S. 123–127. doi:10.1007/s00739-018-0470-6.
  24. ↑ C.G. Wilson et al.: The behaviour of a fast-dissolving dosage form (Expidet) followed by γ-scintigraphy. International Journal of Pharmaceutics, Band 40 (1987) S. 119–123. doi:10.1016/0378-5173(87)90056-1
  25. ↑ Palliative Beatmungsversorgung | Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e. V. (DGM). Abgerufen am 28. September 2020.
  26. ↑ F. Camu, V. Maes, A. Van de Velde, C. Sevens: Lorazepam fast-dissolving drug formulation (FDDF) and intravenous administrations as anaeshetic premedicants: a pharmacokinetic analysis. European Journal of Anaesthesiology, 1988, S. 261–268.
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