Vorasidenib
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Freiname | Vorasidenib[1] | ||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C14H13ClF6N6 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Tumorbehandlung | ||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Hemmung der IDH1 und 2 (Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2) | ||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 414,74 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[2] | ||||||||||||
| Löslichkeit |
löslich in DMF und DMSO[2] | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Vorasidenib ist ein Arzneistoff, der die Enzyme Isocitrat-Dehydrogenase-1 und -2 (IDH1 und IDH2) hemmt. Mutationen in diesen Enzymen spielen eine Rolle bei verschiedenen Krebserkrankungen. In einer Phase-III-Studie verlängerte Vorasidenib das bildmorphologisch progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit IDH1 oder IDH2-mutierten niedriggradigen Gliomen.[3]
Wirkmechanismus
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vorasidenib ist ein oral verfügbarer Hemmstoff für mutierte Formen sowohl der Isocitrat-Dehydrogenase Typ 1 (IDH1, IDH1 [NADP+] löslich) im Zytoplasma als auch Typ 2 (IDH2, Isocitrat-Dehydrogenase [NADP+], mitochondrial) in den Mitochondrien, mit potenzieller antineoplastischer Aktivität. Nach der Verabreichung hemmt Vorasidenib spezifisch die mutierten Formen von IDH1 und IDH2 und verhindert somit die Bildung des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG) aus Alpha-Ketoglutarat (a-KG). Dies verhindert die 2HG-vermittelte Signalgebung und führt sowohl zur Induktion der zellulären Differenzierung als auch zur Hemmung der zellulären Proliferation in Tumorzellen, die IDH-Mutationen aufweisen. Zusätzlich ist Vorasidenib in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) zu durchdringen. IDH1 und 2 sind Stoffwechselenzyme, die die Umwandlung von Isocitrat in a-KG katalysieren und Schlüsselrollen in der Energieproduktion spielen. Sie sind in verschiedenen Krebszelltypen mutiert. Zudem katalysieren die mutierten Formen von IDH1 und 2 die Bildung von 2HG und fördern das Krebswachstum, indem sie die zelluläre Differenzierung blockieren und die zelluläre Proliferation induzieren.
Durch die Hemmung zweier Isocitrat-Dehydrogenasen, IDH 1 und IDH 2, unterscheidet sich der Wirkstoff von Ivosidenib, das nur die IDH 1 blockiert und ebenfalls onkologisch eingesetzt wird. Auch besitzt Vorasidenib eine bessere ZNS-Gängigkeit.[4]
IDH-Mutationen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Bei Tumoren von Patienten mit Gliomen, AML, Gallengangskarzinom oder Chondrosarkom wurden somatische Mutationen der IDH1 und IDH2 festgestellt. Eine R132-IDH1-Mutationen (IDH1m) wurde bei 9,6 % der Patienten mit AML beobachtet, eine R172-IDH2-Mutationen (IDH2m) in 3 %. IDH1m- und IDH2m-Patienten hatten eine höhere Rezidivrate und ein küzeres Gesamtüberleben.[5] Auch bei Gliomen, insbesondere bei Astrozytomen und Oligodendromen der Grade 2 und 3 fanden sich in 70–100 % R132-IDH1-Mutationen. Im Gegensatz zur AML haben Gliom-Patienten mit einer IDH1-Mutation eine günstigere Prognose als mit IDH1w (unmutierte Wildform).[6]
Für den Wirkmechanismus gibt es folgende Hypothese: Tumoren mit IDH-Mutationen zeigten eine verminderte Umwandlung von Isocitrat in α-Ketoglutarsäure.
Häufig verbinden sich ein mutiertes und ein nichtmutiertes IDH zu einem Dimer mit veränderten biochemischen Eigenschaften. Es wird (R)-2-Hydroxyglutarat (2HG), ein Onkometabolit gebildet. Erhöhte 2HG-Konzentrationen führen zu vermehrter Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies. Ferner kommt es zu einer kompetitiven Hemmung von Glutamat- oder α-Ketoglutarat-abhängigen Enzymen. In der Folge entstehen epigenetische Veränderungen, welche die Differenzierung haematopoetischer Zellen bremst.[7]
Gliom
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]In einer Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit bei der Behandlung von niedriggradigen Gliomen, die eine IDH1- oder IDH2-Mutation aufwiesen, geprüft. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe verlängerte sich bei den mit Vorasidenib behandelten Patienten das bildmorphologisch progressionsfreie Überleben.[3]
Zulassung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vorasidenib wurde in den USA im August 2024 unter dem Handelsnamen Voranigo (Servier Pharmaceuticals) für die orale Behandlung (Einnahme als Tablette) von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab zwölf Jahren mit Astrozytom oder Oligodendrogliom des Grades 2 mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation nach einer Operation zugelassen.[8]
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie INDIGO an Patienten mit residualen oder rezidivierenden Gliomen vom Grad 2 und einer IDH1/2-Mutation. Als einzige bisherige Behandlung waren sie operiert worden. Vorasidenib führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (27,7 Monate vs. 11,1 Monate) sowie der Zeit bis zur nächsten Intervention.[3]
Als häufigste Nebenwirkungen traten Müdigkeit, erhöhte Leberenzyme, Durchfall, Übelkeit und Krampfanfälle auf.[3]
Physikalisch-chemische Eigenschaften
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vorasidenib wird pharmazeutisch als cokristallines Hemicitrat-Hemihydrat [2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure-6-(6-chlorpyridin-2-yl)-N2,N4-bis[(2R)1,1,1-trifluorpropan-2-yl]-1,3,5-triazin-2,4-diaminhydrat (1:2:1)] eingesetzt. Dies ist ein weißer bis off-weißer Feststoff, der praktisch unlöslich in Wasser ist.[9]
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ INN Recommended List 79, World Health Organisation (WHO), 9. März 2018.
- ↑ a b c d Vorasidenib (CAS 1644545-52-7). In: caymanchem.com. Abgerufen am 8. September 2023 (englisch).
- ↑ a b c d Ingo K. Mellinghoff et al.: Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. In: New England Journal of Medicine. Band 389, Nr. 7, 17. August 2023, S. 589–601, doi:10.1056/NEJMoa2304194, PMID 37272516.
- ↑ Ingo K. Mellinghoff, Min Lu, Patrick Y. Wen, Jennie Taylor, Elizabeth A. Maher, Isabel Arrillaga‐Romany, Katherine B. Peters, Benjamin M. Ellingson, Marc K. Rosenblum, Saewon Chun, Kha Le, Anna M. Tassinari, Sung Choe, Youssef Toubouti, Steven Schoenfeld, Shuchi S. Pandya, Islam Hassan, Lori Steelman, Jennifer Clarke, Timothy F. Cloughesy: Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. In: Nature Medicine. Band 29, Nr. 3, 23. Februar 2023, S. 615–622, doi:10.1038/s41591-022-02141-2.
- ↑ Nicolas Boissel, Olivier Nibourel, Aline Renneville, Claude Gardin, Oumedaly Reman: Prognostic Impact of Isocitrate Dehydrogenase Enzyme Isoforms 1 and 2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. In: Journal of Clinical Oncology. Band 28, Nr. 23, 10. August 2010, S. 3717–3723, doi:10.1200/JCO.2010.28.2285.
- ↑ Hai Yan, D. Williams Parsons, Genglin Jin, Roger McLendon, B. Ahmed Rasheed: IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas. In: New England Journal of Medicine. Band 360, Nr. 8, 19. Februar 2009, S. 765–773, doi:10.1056/NEJMoa0808710, PMID 19228619, PMC 2820383 (freier Volltext).
- ↑ Ingo K. Mellinghoff, Benjamin M. Ellingson, Mehdi Touat, Elizabeth Maher, Macarena I. De La Fuente: Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1 – Mutated Advanced Glioma. In: Journal of Clinical Oncology. Band 38, Nr. 29, 10. Oktober 2020, S. 3398–3406, doi:10.1200/JCO.19.03327, PMID 32530764, PMC 7527160 (freier Volltext).
- ↑ Center for Drug Evaluation, Research: FDA approves vorasidenib for Grade 2 astrocytoma or oligodendroglioma with a susceptible IDH1 or IDH2 mutation | FDA. In: fda.gov. 6. August 2024, abgerufen am 1. September 2024 (englisch).
- ↑ Label, Stand August 2024 (PDF; 0,7 MB) auf accessdata.fda.gov.
