Heparin-induzierte Thrombozytopenie

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Klassifikation nach ICD-10
D69.5 Sekundäre Thrombozytopenie
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine seltene, aber potentiell tödliche Erkrankung, bei der durch die Verabreichung von Heparin, einem Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung, die Anzahl der Thrombozyten (Blutplättchen) abfällt. Es werden zwei Haupttypen der HIT unterschieden. Die Behandlung der HIT Typ II erfolgt mit nicht-heparinhaltigen Antikoagulantien.

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ I („nicht-immunologische HIT“)

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Die HIT Typ I (HIT I), die milde, nicht-immunologische Form, manifestiert sich in den ersten Tagen der Heparinbehandlung. Sie stellt sich in einem mäßigen Abfall der Blutplättchenzahl dar, der sich nach wenigen Tagen wieder spontan zurückbildet. Zu Grunde liegt diesem Phänomen eine direkte Aktivierung der Thrombozyten durch das Medikament. In der Regel fallen die Thrombozyten nicht unter 80.000/μl; die Thrombozytopenie bildet sich im Verlauf spontan zurück.[1] Es gibt keine klinischen Komplikationen. Die Heparingabe kann fortgeführt werden. Eine Therapie ist nicht notwendig.[2][3]

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II („immunologische HIT“)

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Die HIT Typ II (HIT II) beruht auf einer Antikörperbildung gegen Heparin/Protein-Komplexe. Aufgrund seiner negativen Ladung bindet der Wirkstoff an zahlreiche Proteine. Als wichtigster krankheitsauslösender Faktor wird der Komplex aus Heparin und Platelet factor 4 (CXCL4 bzw. PF4) angesehen; CXCL4 ist ein stark positiv geladenes Protein, das aus den Thrombozyten freigesetzt wird. Gegen den Heparin/Protein-Komplex entwickeln einige Patienten Antikörper. Nach der Bindung an den Komplex binden diese Antikörper mit ihrem kristallisierbaren Fragment Fc an einen Rezeptor auf den Thrombozyten. Dadurch verklumpen die Thrombozyten untereinander und werden aktiviert. Hieraus entwickeln sich Thrombosen im venösen und arteriellen Blutkreislauf. Extrem selten kann auch eine Inaktivierung der Blutgerinnung auftreten, die eine Blutungsneigung zur Folge hat. Erste Antikörper sind sechs bis zwanzig Tage nach dem Beginn der Heparingabe messbar.[4][3][5]

Das Auftreten einer HIT Typ II hängt von der Dauer der Heparinbehandlung ab, unter fünf Tagen tritt sie seltener auf. Ebenso fördert eine hohe Dosis das Risiko dieser Komplikation. Des Weiteren stellt die Molekülgröße des Wirkstoffs einen Faktor dar. Bei größerer Kettenlänge kann pro Molekül Heparin mehr Plättchenfaktor gebunden werden, was wiederum die Immunogenität des Komplexes steigert. So hat längerkettiges, unfraktioniertes Heparin ein bis zu dreißigfach erhöhtes Risiko[6] für eine HIT Typ 2 als niedermolekulares Heparin. Auch die Herkunft des Heparins kann auf die Entstehung einer HIT Einfluss nehmen. So tritt die Antikörperbildung bei der Gewinnung des Heparins aus Schweinen häufiger auf, als bei Wirkstoff aus Rindern. Ebenso weisen Studien auf ein erhöhtes Risiko bei Frauen hin. Bei der Therapie mit nichtfraktioniertem Heparin liegt das Auftreten für eine HIT Typ II zwischen 0,5 und 5 % ab einer Verabreichungsdauer von fünf Tagen.[4][7][8]

Diagnose

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Beim Erstkontakt mit Heparin kommt es zu einem raschen Abfall der Thrombozytenzahlen (Leitsymptom):

  • Internistische Patienten: die Zahl der Thrombozyten wird mit dem Ausgangswert vor Beginn der Heparingabe verglichen.[9]
  • Chirurgische Patienten: die Zahl der Thrombozytenzahl fällt eingriffsbedingt in den ersten 4 Tagen um bis zu 30 % ab und steigt dann rasch auf Werte an, die deutlich über dem Ausgangswert liegen. Deshalb wird bei chirurgischen Patienten bei erneutem Thrombozytenabfall der höchste Thrombozytenwert nach Beginn der Heparingabe zum Vergleich genutzt.[9]

Das zeitliche Auftreten der HIT zeigt Muster bezüglich der Latenzzeit: [10][9]

  • Im Rahmen einer sekundären Immunantwort tritt die HIT typischerweise zwischen Tag 5 und 10 nach Beginn der Heparingabe auf.
  • Bei größeren Operationen wird das Zeitfenster ab dem Tag der Operation betrachtet. Auch Patienten, die in der Vergangenheit Heparin ohne Probleme tolerierten, können 5–10 Tage nach einer Operation eine HIT entwickeln.
  • Patienten, die in den letzten 30–100 Tagen Heparin erhielten, können noch zirkulierende Anti-PF4/Heparin-Antikörper haben und sofort mit einem Thrombozytenabfall reagieren.

Hatte der Patient bereits vormals Kontakt mit Heparin und Antikörper gebildet, kann dies ohne Latenzzeit und mit noch schnellerem Verlauf vor sich gehen.

Nicht alle Patienten mit einer Verminderung der Thrombozyten haben eine HIT Typ II. Die Schwere und der Zeitverlauf der Thrombozytopenie, das Auftreten von Thrombosen und das Vorliegen anderer Zustände, die die Thrombozytopenie erklären können, bestimmen die Wahrscheinlichkeit dafür, dass es sich tatsächlich um eine HIT II handelt. Diese kann mit dem 4T-Score abgeschätzt werden.[11]

4T-Score

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Der 4T-Score ist klinisch wegweisend bei HIT-Verdacht – noch vor Labortests.[12]

2 Punkte 1 Punkt 0 Punkte
Thrombozytopenie Abfall der Thrombozytenzahl um >50% UND der niedrigste Wert ist 20 – 100/nl Abfall um 30 – 50 % ODER der niedrigste Wert ist 10 – 20/nl Abfall um <30 % ODER der niedrigste Wert ist <10/nl
Timing (Zeitverlauf) Abfall zwischen Tag 5 und 10 nach Beginn der Therapie oder
an Tag 0–1 nach Vor-Exposition in den letzten 30 Tagen 		Abfall nach Tag 10 oder
an Tag 0–1 nach Vor-Exposition in den letzten 30 bis 100 Tagen 		Abfall vor Tag 5 ohne vorherige Exposition
Thrombose Neue Thrombose, Hautnekrose oder systemische Reaktion auf Heparingabe Zunehmende oder wiederkehrende Thrombose, Thromboseverdacht oder Hautrötung an Injektionsstelle Keine Symptome
Alternative Ursache der Thrombozytopenie keine möglich eindeutig vorhanden

Dieser Score ergibt bis zu 8 Punkte. Bei einem Wert bis zu 3 Punkten ist eine HIT Typ II unwahrscheinlich, 4 bis 5 Punkte gelten als mittlere Wahrscheinlichkeit, ab 6 Punkten ist sie sehr wahrscheinlich. Eine niedrige Wahrscheinlichkeit nach diesem Score hat einen negativen prädiktiven Wert von 0,998, der positive prädiktive Wert eines mittleren bzw. hohen Scores liegt bei 0,14 bzw. 0,64 und rechtfertigt eine weitere Abklärung und eine vorsorgliche Umstellung der Therapie.[13][14]

Antikörpernachweis

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Die Sicherung der Diagnose mit Labortests ist prinzipiell nicht möglich, es gibt jedoch unter anderem einen ELISA-Test, mit dem die Antikörper in ca. 90–95 % der Fälle nachgewiesen werden können. Allerdings werden auch je nach Test in 5–50 % der Fälle Antikörper nachgewiesen, ohne dass je eine HIT aufträte. Eine neue Methode ist der Lateral-Flow-Test, mit dem ähnlich wie mit ELISA Antikörper gefunden werden, bei anscheinend weniger falsch-positiven Resultaten.[15] Als Referenzmethode gilt der Serotoninfreisetzungstest. Dabei werden Spenderblutplättchen mit radioaktiv markiertem C14-Serotonin inkubiert, das sie aufnehmen. Danach wird das Gemisch mit Patientenserum und Heparin vermengt. Die über die Radioaktivität gemessene Serotoninfreisetzung dient als Indikator für die Anwesenheit von HIT-Antikörpern. In Deutschland hat sich daneben der Heparininduzierte Plättchenaktivierungsassay (HIPA) eingebürgert. Bei diesem Test werden ebenso Spenderplättchen mit Patientenserum und Heparin inkubiert. Als Maß der Plättchenaktivierung gilt die Trübung des Probengemisches im Vergleich zu einer Referenzprobe. In manchen Fällen zeigt sich bei der Injektion des Heparins unter der Haut eine blutende Hautnekrose an der Einstichstelle. Vergleichsweise gut gesichert ist die HIT, wenn 12–48 Stunden nach Absetzen des Heparins und Beginn mit einem alternativen Antikoagulans die Thrombozytenzahlen wieder deutlich ansteigen.[4][16][17][18]

Therapie

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Bei der PF4-vermittelten Thrombozytopenie kann es von entscheidender Bedeutung sein, dass Heparin das immunologische Geschehen nicht weiter stimuliert.[12] Heparin muss bereits beim ersten Verdacht auf HIT Typ II sofort abgesetzt werden, um die potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen (venöse und arterielle Thrombosen können zu Lungenembolie und Infarkten führen) zu vermeiden. Um die Behandlung der Grundkrankheit weiter zu gewährleisten, aber im Wesentlichen um die mit einer HIT einhergehenden fatalen Durchblutungsstörungen zu verhindern, muss ebenfalls sofort auf ein alternatives Antikoagulans umgestellt werden.

In Deutschland haben nur Danaparoid (für die Therapie und Prophylaxe) und Argatroban (nur für die Therapie) eine Zulassung des BfArM für HIT. Dagegen haben andere alternative Antikoagulantien wie Fondaparinux und die verschiedenen DOAKs in Deutschland (bzw. der gesamten Europäischen Union) keine Zulassung, sind also „off-label“. Teilweise werden letztere Substanzen dennoch in einschlägigen Leitlinien im Zusammenhang mit der Behandlung der HIT erwähnt.

Danaparoid, das aus niedermolekularen sulfatierten Nicht-Heparin-Glykosaminoglykanen besteht, ist ein alternatives Antikoagulans für Situationen, in denen kein Heparin eingesetzt werden soll. Es entfaltet seine antikoagulatorische bzw. antithrombotische Wirkung in erster Linie durch die Antithrombin-III-vermittelte Hemmung von Faktor Xa und nur zu einem geringen Teil durch eine Faktor IIa-Hemmung. Es resultiert eine Hemmung der Thrombinproduktion und der daraus folgenden Fibrinbildung und der Thrombusbildung.[19] Das Substanzgemisch greift außerdem auf einzigartige Weise in die Pathogenese der HIT ein, indem es in therapeutischen Konzentrationen PF4-haltige Immunkomplexe aufbricht.[20] Danaparoid wird bei bestätigter akuter HIT (und auch bei mittlerem und hohem Verdacht) in einem einfachen Dosierungsschema in therapeutischer Dosierung angewendet, unabhängig vom Vorliegen einer Thrombose. Die Anwendung kann entweder subkutan oder intravenös erfolgen. Anti-Xa Monitoring ist dabei selten notwendig. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Patienten > 90 kg Körpergewicht wird eine Überwachung der Anti-Xa-Aktivität im Plasma ein- oder zweimal wöchentlich während der s.c. oder i.v. Routinetherapie empfohlen, um zu kontrollieren, ob eine Akkumulation des Arzneimittels bzw. Unterdosierung vorliegt.[21] Die lange HWZ von ca. 25 h für die anti-Xa Aktivität ist vorteilhaft für stabile Wirkstoffspiegel unter Danaparoid. Möglich sind kurzzeitige Unterbrechungen der Therapie z. B. für diagnostische Prozeduren entsprechend der Empfehlungen zum Vorgehen in der Fachinformation.[22] Danaparoid sollte prinzipiell mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz, allerdings gilt laut Fachinformation die Kontraindikation „schwere Leberinsuffizienz“ nicht bei Patienten mit HIT, wenn keine andere alternative Antikoagulation verfügbar ist.[21]

Hingegen wird Argatroban, ein direkter Thrombininhibitor, ausschließlich intravenös gegeben. Seine Dosierung wird unter Monitoring der aPTT gesteuert.[23] Dieses Monitoring ist komplex und muss üblicherweise auf der Intensivstation durchgeführt werden. Argatroban, das hepatisch ausgeschieden wird, ist für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung muss von Anfang an die Dosis reduziert werden.[23]

Orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon, Warfarin und Acenocumarol, die Vitamin K als für die Blutgerinnung benötigtes Vitamin hemmen (Vitamin-K Antagonisten, VKA), sind bei einer HIT Typ II in den ersten zwei Wochen nicht anwendbar, da als Nebenwirkung nekrotische Störungen auftreten können. Nach Abklingen der HIT ist eine orale Antikoagulation jedoch möglich und meist auch sinnvoll. Mit Danaparoid ist eine praktikable Umstellung auf VKA möglich, da die Substanz die INR nicht beeinflusst (im Gegensatz zu Argatroban).[22] Die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure hat im Stadium der Thromboseentstehung keine entscheidende Wirksamkeit gezeigt.[16]

Der selektive Faktor-Xa-Hemmer Fondaparinux, ein Pentasaccharid, sollte aufgrund der fehlenden Zulassung in Akutsituationen nicht eingesetzt werden. Zwar wurden in der Vergangenheit vereinzelte HIT-II-Fälle bei Fondaparinux-Patienten und Warnhinweise publiziert,[24] doch ist es aufgrund der ausbleibenden Kreuzreaktivität zwischen Fondaparinux und HIT-II-Seren auszuschließen, dass Fondaparinux selbst eine HIT-II auslösen kann.[25]

Varianten

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Neben der klassischen HIT, die in der Gegenwart von Heparin auftritt, gibt es einige seltenere Varianten, die zusammenfassend als autoimmune HIT (aHIT) bezeichnet werden.[26] Dazu gehören HITs, die noch einige Tage nach der letzten Gabe von Heparin neu auftreten (verzögerte HIT), HITs, die fortbestehen, obwohl Heparin abgesetzt wurde (refraktäre HIT), sowie HITs, die in keinerlei Zusammenhang mit Heparin stehen (spontane HIT).

Letztgenannte kann sich im Zusammenhang mit Infektionen entwickeln. Die durch Adenovirus-basierte Vektorimpfstoffe induzierte Thrombozytopenie (VITT) nach Covid-19-Impfung scheint in ihrer Entstehung der autoimmunen HIT sehr ähnlich zu sein,[27] bzw. kann als Variante der aHIT betrachtet werden.[28]

Prognose

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Wird die HIT nicht frühzeitig erkannt und der Patient nicht mit einem alternativen Antikoagulans behandelt, können schwerwiegende Komplikationen entstehen.[29][30]

  • tiefe Venenthrombose bei 50 %
  • Lungenembolie bei 10–25 %
  • Gangrän der Gliedmaßen mit Amputation bei 5–10 %
  • neurologische Komplikationen wie ischämische Schlaganfälle oder zerebrovaskuläre Thrombosen bei 10 %

Die Letalität bei einer HIT Typ II in Verbindung mit dem Auftreten von thrombotischen Komplikationen beträgt rund 30 %.[3]

Literatur

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  • A. Greinacher u. a.: Heparininduzierte Thrombozytopenie. In: Dtsch Arztebl. Band 100, Heft 34–35, 2003, S. A 2220–2229.
  • Jörg Braun, Klaus Dalhoff: Klinikleitfaden Intensivmedizin. 5. Auflage. Urban und Fischer, München/Jena 2002, ISBN 3-437-41202-7.
  • Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, „UAW-News – International“: Heparininduzierte Thrombozytopenie unter Fondaparinux. In: Dtsch Arztebl. Band 105, Nr. 30, 2008, S. A-1626 / B-1402 / C-1370.
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Commons: Heparin-induzierte Thrombozytopenie – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Quellenangaben

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  1. ↑ Souza-Offtermatt, Staubach, Sterk, Udolph: Intensivkurs Chirurgie. 1. Auflage. Elsevier, Urban und Fischer, München 2004, ISBN 3-437-43490-X, S. 103.
  2. ↑ Wolfgang Gerok: Die innere Medizin: Referenzwerk für den Facharzt. Mit 712 Tabellen. 11., völlig neu bearb. und erw. Auflage. Schattauer, Stuttgart/New York 2007, ISBN 978-3-7945-2222-4, S. 295.
  3. ↑ a b c Heiner Greten, Konrad Andrassy: Innere Medizin: verstehen – lernen – anwenden. 360 Tabellen/Übersichten. 12., komplett überarb. Auflage. Thieme, Stuttgart/New York 2005, ISBN 3-13-552212-1, S. 383 f.
  4. ↑ a b c Wolfgang Gerok: Die innere Medizin: Referenzwerk für den Facharzt. Mit 712 Tabellen. 11., völlig neu bearb. und erw. Auflage. Schattauer, Stuttgart/New York 2007, ISBN 978-3-7945-2222-4, S. 95.
  5. ↑ Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 13 f.
  6. ↑ Gerd Herold: Innere Medizin. Köln, 2011, S. 804.
  7. ↑ Theodore E. Warkentin, Jo-Ann I. Sheppard, Christopher S. Sigouin, Thomas Kohlmann, Petra Eichler, Andreas Greinacher: Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. In: Blood. Band 108, Nr. 9, 2006, S. 2937–2941, doi:10.1182/blood-2005-11-012450, PMID 16857993 (Bericht über eine Studie zum Risiko für Frauen).
  8. ↑ Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 27.
  9. ↑ a b c A. Greinacher, K. Selleng: Heparininduzierte Thrombozytopenie. In: Gefässchirurgie. Band 23, Nr. 3, 1. Mai 2018, ISSN 1434-3932, S. 193–207, doi:10.1007/s00772-018-0374-z.
  10. ↑ T. E. Warkentin, J. G. Kelton: Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. In: The New England Journal of Medicine. Band 344, Nr. 17, 26. April 2001, ISSN 0028-4793, S. 1286–1292, doi:10.1056/NEJM200104263441704, PMID 11320387 (nih.gov [abgerufen am 8. Dezember 2023]).
  11. ↑ G. K. Lo, D. Juhl, T. E. Warkentin, C. S. Sigouin, P. Eichler, A. Greinacher: Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. In: Journal of Thrombosis and Haemostasis. Band 4, Nr. 4, April 2006, S. 759–765, doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01787.x.
  12. ↑ a b Andreas Greinacher: Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: The New England Journal of Medicine. Band 373, Nr. 19, 5. November 2015, ISSN 1533-4406, S. 1883–1884, doi:10.1056/NEJMc1510993, PMID 26535525 (nih.gov [abgerufen am 24. November 2023]).
  13. ↑ Adam Cuker, Phyllis A. Gimotty, Mark A. Crowther, Theodore E. Warkentin: Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. In: Blood. Band 120, Nr. 20, September 2012, ISSN 0006-4971, S. 4160–4167, doi:10.1182/blood-2012-07-443051, PMID 22990018, PMC 3501714 (freier Volltext) – (ashpublications.org).
  14. ↑ Adam Cuker et al.: American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. In: Blood Advances. Band 2, Nr. 22, 2018, ISSN 2473-9529, S. 3360–3392, doi:10.1182/bloodadvances.2018024489, PMID 30482768 (ashpublications.org).
  15. ↑ Ulrich J. Sachs, Jakob von Hesberg, Sentot Santoso, Gregor Bein, Tamam Bakchoul: Evaluation of a new nanoparticle-based lateral-flow immunoassay for the exclusion of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). In: Thrombosis and Haemostasis. Band 106, Nr. 12, 6. Oktober 2011, S. 1197–1202, doi:10.1160/TH11-06-0390.
  16. ↑ a b Heiner Greten, Konrad Andrassy: Innere Medizin: verstehen – lernen – anwenden. 360 Tabellen/Übersichten. 12., komplett überarb. Auflage. Thieme, Stuttgart/New York 2005, ISBN 3-13-552212-1, S. 384.
  17. ↑ Bettina Kemkes-Matthes: Heparin-induzierte Thrombozytopenie. 1. Auflage. UNI-MED, Bremen 1999, ISBN 3-89599-404-9, S. 32 ff.
  18. ↑ L. L. Gottschling, C. Alaniz: Thrombosis resulting from heparin therapy. In: Pharmacotherapy. Band 16, Nr. 3, Mai 1996, S. 469–472, PMID 8726609.
  19. ↑ M. I. Wilde, A. Markham: Danaparoid. A review of its pharmacology and clinical use in the management of heparin-induced thrombocytopenia. In: Drugs. Band 54, Nr. 6, Dezember 1997, ISSN 0012-6667, S. 903–924, doi:10.2165/00003495-199754060-00008, PMID 9421696 (nih.gov [abgerufen am 8. Dezember 2023]).
  20. ↑ K. Krauel, B. Fürll, T. E. Warkentin, W. Weitschies, T. Kohlmann, J. I. Sheppard, A. Greinacher: Heparin-induced thrombocytopenia--therapeutic concentrations of danaparoid, unlike fondaparinux and direct thrombin inhibitors, inhibit formation of platelet factor 4-heparin complexes. In: Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. Band 6, Nr. 12, Dezember 2008, ISSN 1538-7836, S. 2160–2167, doi:10.1111/j.1538-7836.2008.03171.x, PMID 18983520 (nih.gov [abgerufen am 8. Dezember 2023]).
  21. ↑ a b Fachinformation Orgaran (Stand 2022). Internet: https://www.fachinfo.de/pdf/003350
  22. ↑ a b A. Greinacher, K. Selleng: Heparininduzierte Thrombozytopenie. In: Gefässchirurgie. Band 23, Nr. 3, 1. Mai 2018, ISSN 1434-3932, S. 193–207, doi:10.1007/s00772-018-0374-z (springer.com [abgerufen am 24. November 2023]).
  23. ↑ a b Fachinformation Argatra (Stand Mai 2023)
  24. ↑ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. „UAW-News – International“: Heparininduzierte Thrombozytopenie unter Fondaparinux. Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1626 / B-1402 / C-1370
  25. ↑ I. Elalamy, C. Lecrubier, F. Potevin, M. Abdelouahed, L. Bara, J. P. Marie, M. Samama: Absence of in vitro cross-reaction of pentasaccharide with the plasma heparin-dependent factor of twenty-five patients with heparin-associated thrombocytopenia. In: Thrombosis and Haemostasis. Band 74, Nr. 5, 1995, S. 1384–1385, PMID 8607131.
  26. ↑ Theodore E. Warkentin: Autoimmune Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: J Clin Med. Band 12, Nr. 21, 3. November 2023, ISSN 2077-0383, S. 6921, doi:10.3390/jcm12216921, PMID 37959386, PMC 10649402 (freier Volltext) – (mdpi.com [abgerufen am 24. November 2023]).
  27. ↑ Anurag Singh, Filip Toma, Günalp Uzun, Teresa R. Wagner, Lisann Pelzl, Jan Zlamal, Verena Freytag, Karoline Weich, Stefanie Nowak-Harnau, Ulrich Rothbauer, Karina Althaus, Tamam Bakchoul: The interaction between anti-PF4 antibodies and anticoagulants in vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. In: Blood. Band 139, Nr. 23, 9. Juni 2022, ISSN 1528-0020, S. 3430–3438, doi:10.1182/blood.2021013839, PMID 35679071, PMC 8949646 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 24. November 2023]).
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  29. ↑ Andreas Greinacher: Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: The New England Journal of Medicine. Band 373, Nr. 19, 5. November 2015, ISSN 1533-4406, S. 1883–1884, doi:10.1056/NEJMc1510993, PMID 26535525 (nih.gov [abgerufen am 24. November 2023]).
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