Levofloxacin

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Strukturformel
(S)-(–)-Levofloxacin
Allgemeines
Freiname Levofloxacin
Andere Namen
  • (S)-(−)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carbonsäure (IUPAC)
Summenformel C18H20FN3O4
Kurzbeschreibung

Leicht gelbliches Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 100986-85-4
EG-Nummer (Listennummer) 600-146-0
ECHA-InfoCard 100.115.581
PubChem 149096
ChemSpider 131410
DrugBank DB01137
Wikidata Q424193
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Fluorchinolone-Antibiotikum

Wirkmechanismus

Hemmung des den Bakterien eigenen Enzyms DNA-Gyrase

Eigenschaften
Molare Masse 361,37 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

218–220 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​317​‐​334
P: 261​‐​280​‐​342+311[1]
Toxikologische Daten

1478 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Levofloxacin ist ein antibiotisch wirksamer Arzneistoff. Chemisch handelt es sich um ein Fluorchinolon der dritten Generation.

Levofloxacin kam 1993 in Japan[2] und 1998 in Deutschland auf den Markt, in den USA wurde es 1996 durch die FDA zugelassen.[3] Die FDA informierte 2008 und 2013 über neu beobachtete schwere Nebenwirkungen bei systemisch angewendeten Fluorchinolon und ordnete entsprechende Maßnahmen an. 2015 hat sie nach ärztlichen Meldeberichten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Cipro-, Levo-, Moxi- und Ofloxacin neu bewertet und 2016 die Anwendung deutlich eingeschränkt.[4] Auch in EU-Ländern wurden mehrmals Warnhinweise und Anwendungsbeschränkungen für Fluorchinolone verfügt. Die Europäische Arzneimittelagentur hat die schwerwiegenden, potentiell dauerhaften und Lebensqualität beeinträchtigenden Nebenwirkungen zuletzt 2018 neu bewertet und Anwendungseinschränkungen empfohlen.[5] Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat daraufhin am 8. April 2019 in einem umfassenden Bescheid die Indikationen für Fluorchinolone weiter eingeschränkt und eine weitere Aktualisierung der Gebrauchs- und Fachinformationen angeordnet um auf möglicherweise irreversible Nebenwirkungen hinzuweisen. Ärzte wurden über einen Rote-Hand-Brief am 8. April 2019 informiert, Fluorchinolone bei einfachen Infektionen nicht mehr einzusetzen.[6]

Chemische Informationen

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Levofloxacin ist das (S)-Enantiomer (L-Isomer) von Ofloxacin (ein Racemat) und stellt die pharmakologisch aktive Form dar. Levofloxacin hat in vitro etwa die doppelte Wirksamkeit von Ofloxacin.

Die vielstufige Synthese von Levofloxacin ist in der Literatur[7] beschrieben.

Wirkungsmechanismus und Wirkspektrum

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Levofloxacin wirkt bakterizid. Wie andere Fluorchinolone hemmt es das Enzym Gyrase, welches für DNA-Supercoiling in Bakterien während deren Vermehrungszyklus verantwortlich ist. Allerdings kann eine Hemmung der DNA-Replikation den bakteriziden Effekt der Fluorchinolone nicht hinreichend erklären, weshalb weitere Wirkmechanismen angenommen werden.[8][9]

Die Wirksamkeit gegenüber Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis ist wie bei allen Chinolonen sehr gut. Auch Pneumokokken und Chlamydien sind empfindlich gegenüber Levofloxacin.

Anwendungsgebiete

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Die Anwendungsgebiete gleichen weitgehend denen des Ofloxacins. Da Levofloxacin gegenüber Ofloxacin über eine höhere antibakterielle Aktivität verfügt und auch höher dosiert werden kann, ist es zusätzlich angezeigt bei der durch Pneumokokken verursachten Lungenentzündung.

Bei Infektionen die unbehandelt besser werden oder nicht schwerwiegend sind, wird empfohlen Fluorchinolone nicht mehr anzuwenden. Hierzu zählen Infekte des Halses, abakterielle (chronische) Prostatitis, Bronchitis, Sinusitis, Prophylaxe der Reisediarrhoe sowie wiederkehrende Infektionen der unteren Harnwege (Harnwegsinfekte, die nicht über die Blase hinausgehen). Zur Behandlung leichter oder mittelschwerer bakterieller Infektionen sollen sie nur angewendet werden, falls andere üblicherweise für diese Infektionen empfohlene Antibiotika nicht verwendet werden können. Es ist wichtig, dass Fluorchinolone generell bei Patienten, die zuvor schwerwiegende Nebenwirkungen mit einem Fluorchinolon- oder Chinolon-Antibiotikum hatten, vermieden werden sollten. Sie sollten bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenerkrankungen und Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten ein höheres Risiko für eine Sehnenverletzung besteht.[5][10]

Nebenwirkungen

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Wie bei allen Fluorchinolonen können auch bei Levofloxacin unerwünschte Wirkungen auftreten. Nach der Einnahme von Levofloxacin sind einzelne, multiple, verzögert auftretende und persistierende oder fortschreitende Nebenwirkungen möglich.[11] Schwerwiegende Nebenwirkungen führten bei Levofloxacin in 27 % der Fälle zu einer körperlichen Behinderung. Im Vergleich zu anderen gängigen Antibiotika sind Fluorchinolone für die meisten dauerhaften Behinderungen verantwortlich.[12] Todesfälle und schwere Nebenwirkungen sind bereits ab einer Einzeldosis dokumentiert.[13][14][15][16] Nebenwirkungen von Fluorchinolonen halten durchschnittlich 14 Monate bis 9 Jahre an.[17] Der FDA wurden für Fluorchinolone bis 2016 insgesamt 210.705 Verdachtsfälle auf Nebenwirkungen sowie 2.991 Todesfälle gemeldet. Für Levofloxacin wurden davon bei 24.777 Patienten insgesamt 98.710 Verdachtsfälle auf Nebenwirkungen und 1.594 Todesfälle gemeldet.[18] Aufgrund der geringen Melderate von 1–10 % wird in den USA die Dunkelziffer an fluorchinolonassoziierten Nebenwirkungen auf 2–21 Millionen sowie die Dunkelziffer an Todesfällen auf 29.000 bis über 299.000 geschätzt.[19]

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

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Das Risiko für Sehnenschäden beträgt bei Levofloxacin 1:104.[20] In einer Gruppe von 65-jährigen und älteren Patienten erlitten nach der Einnahme von Fluorchinolonen 2,1 % einen Sehnenriss, 1,1 % ein Aortenaneurysma und 0,2 % eine Netzhautablösung.[21] In Deutschland wurde wenige Jahre nach Marktzulassung ein deutlicher Anstieg der Berichte über Levofloxacin-induzierte Achillessehnenrupturen registriert.[22][23] Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft legt ein erhöhtes Tendopathierisiko unter Levofloxacin gegenüber anderen Fluorchinolonen nahe.[24] Dies betrifft eher ältere Personen und Patienten, die Corticoide einnehmen. Unabhängige Experten stellten jedoch fest, dass diese Risikofaktoren in zahlreichen Fällen nicht ausschlaggebend waren.[23] Laut Gutachtern der US-Arzneimittelbehörde FDA ist das Tendopathierisiko unter Fluorchinolonen bei jüngeren und älteren Patienten nahezu gleich, wobei persistierende neuromuskuloskelettale Schädigungen am häufigsten in der Altersgruppe der 30- bis 59-Jährigen (74 %) beobachtet wurden.[25] Körperlich-sportliche Aktivitäten können zu einem erhöhten Tendopathierisiko unter Fluorchinolonen beitragen.[26][27] Dies wird auf einen gesteigerten ATP-Bedarf bei muskulären Anstrengungen zurückgeführt, welcher Fluorchinolon-induzierte Beeinträchtigungen der Mitochondrienfunktion und Energiebereitstellung verstärken kann.[11]

In-vitro-Untersuchungen zu Wirkungen von Fluorchinolonen auf humane Sehnenzellen zeigen, dass eine Hemmung der Kollagensynthese und Proliferation von Fibroblasten sowie signifikante mitochondriale Schädigungen und Zelluntergänge bei Konzentrationen auftreten, die bereits nach kurzer Anwendung im Blutplasma von Chinolon-behandelten Patienten erreicht werden.[28][29] Pharmakokinetischen Berechnungen zufolge kann Levofloxacin bereits nach zwei Einzeldosen im Sehnengewebe kumulieren und hierdurch ein erhöhtes Rupturrisiko bei körperlicher Belastung begünstigen.[30] Davon ist vor allem die Achillessehne betroffen, da sie bei Laufbeanspruchungen Kräften standhalten muss, die das 12,5fache des Körpergewichts betragen.[30]

Klinischen Beobachtungen zufolge sind Tendopathien schon wenige Stunden nach Einnahme der ersten Levofloxacindosis möglich.[31] Da auch eine monatelange Latenzzeit zwischen dem Beginn einer Fluorchinolontherapie und dem Auftreten erster Symptome liegen kann, viele Fälle von Tendinitis nicht erfasst werden und zur Inzidenz Fluorchinolon-induzierter Tendopathien nur wenige retrospektive Studien vorliegen, wird eine hohe Dunkelziffer angenommen.[32]

Im Zusammenhang mit Levofloxacin-induzierten Achillessehnenrupturen gibt es Hinweise auf schwerwiegende Folgekomplikationen, darunter sturzbedingte Hüftfrakturen,[33][34] tiefe Beinvenenthrombosen,[35] Lungenembolien[36] oder tödliches Organversagen.[37][38] Levofloxacin und strukturanaloge Fluorchinolone können auch andere Bereiche des Sehnen- und Muskelapparates schädigen. Dazu zählen die Rotatorenmanschette,[39][40][41] die Bizeps- und Trizepssehne,[42][43][44][45] der Epikondylus,[46][47] Hand- und Fingersehnen,[48][49][50][51] Hüftbeuger und Glutealsehnen,[52][53][54][55] Oberschenkeladduktoren,[56] die Patellarsehne[57][58][59] und die Plantarfaszie.[60] Multiple Sehnenschäden sind ebenfalls möglich.[61][62] Erklärt wird das mit einer erhöhten Expression von Matrix-Metalloproteasen, welche die Festigkeit der Sehnen vermindern.[63][64] Da aber auch zytotoxische und antiproliferative (wachstumshemmende) Effekte[24] sowie Schädigungen der mitochondrialen DNA beobachtet wurden,[65] ist von einem komplexen Pathomechanismus auszugehen. Histopathologisch zeigen sich Nekrosen, vaskulär-ischämische Läsionen und interstitielle Ödeme.[31]

Fluorchinolon-induzierte Sehnenschäden gelten als therapieresistent[66] und erfordern häufig chirurgische Eingriffe, medizinische Rehabilitation, orthopädische Hilfsmittel oder den Einsatz eines Rollstuhls.[62][67][68] Allerdings können diese Maßnahmen lange Regenerationszeiten und funktionelle Folgeschäden nicht verhindern.[69][70][71]

Muskuloskelettale Komplikationen umfassen auch Myopathien, Arthropathien und eine verschlechterte Frakturheilung.[26] Untersuchungen zur muskuloskelettalen Toxizität der Fluorchinolone bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass Levofloxacin nach Verabreichung einer Einzelhöchstdosis Fibroblasten und Endothelzellen schädigt, die Permeabilität der Kapillaren erhöht und neben multiplen Gelenkschäden und Läsionen der Sehnen, Sehnenscheiden, Synovialmembran und Faszien auch Muskelatrophien auslöst, die auf einen möglichen Verlust von Muskelfasern zurückgeführt werden.[72] Schwerwiegende Myalgien sowie Myopathien und Myasthenien sind bereits nach einer therapeutischen Einzeldosis möglich[73] und können ebenso wie Arthralgien häufig auftreten.[74] Im Zusammenhang mit Levofloxacin sind Fälle von dauerhafter Myalgie, Muskelschwäche, Muskelatrophie sowie Muskelspasmen und Faszikulationen bei zuvor gesunden Patienten dokumentiert; auch die Zungen-, Schlund-, Kehlkopf- und Atemmuskulatur kann betroffen sein.[11] Bei Patienten ohne prädisponierende Risikofaktoren wurden bereits nach kurzfristiger Levofloxacineinnahme potentiell lebensbedrohliche Komplikationen einer Rhabdomyolyse beobachtet.[75][76][77] Krisenhafte Verschlechterungen der neuromuskulären Erkrankung Myasthenia gravis sind ebenfalls nach kurzer Einnahmedauer möglich.[78] Der muskelschädigende Mechanismus der Fluorchinolone beruht auf einer Hemmung der neuromuskulären Übertragung[79] und ist mit einem intramuskulären Laktatanstieg, Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels und erhöhten intrazellulären Calciumkonzentrationen verknüpft.[80] Als mögliche Ursache der gestörten Calciumhomöostase wird eine Hemmung des RYR1 oder der sarkoplasmatischen Ca2+-ATPase (SERCA) durch das kovalent gebundene Fluoratom angenommen.[80]

Experimentelle Untersuchungen zur Arthro- und Chondrotoxizität der Fluorchinolone zeigen osteochondrotische Veränderungen und irreversibel-progrediente Gelenkschädigungen bei juvenilen Ratten[81][82] sowie Nekrosen im gesunden adulten humanen Knorpel bei subtherapeutischen Konzentrationen.[83] Fluorchinolon-bedingte Knorpel- und Gelenkschäden können von Insertionstendopathien oder Myalgien begleitet sein und sich in Form von Gelenkschwellungen, Gelenkergüssen, Bursitis, Synovitis, Bakerzysten, Polyarthralgie und akuter Arthritis oder chronifizierenden lumbalen Rückenschmerzen und häufiger Krepitation bei Gelenkbewegungen bemerkbar machen.[84][85][86][40][87][88][89] Des Weiteren kann es zu arthrotischen Veränderungen des Hüftgelenks[90] oder des Knie-, Schulter- und Fußgelenks kommen.[11] Bei längerfristiger Anwendung besteht das Risiko einer destruktiven Polyarthropathie mit osteonekrotischen Veränderungen, die den Einsatz von Knie- und Hüftprothesen erfordert.[91]

Persistierende und fortschreitende Schädigungen der Skelettmuskulatur wurden schon nach kurzer Anwendung von Levofloxacin beobachtet und können zu invalidisierender Arbeitsunfähigkeit, Bettlägerigkeit und Pflegebedürftigkeit führen.[92][11]

Leber- und Gallenerkrankungen

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Häufigste Nebenwirkungen sind erhöhte Leberenzymwerte sowie Übelkeit und Durchfall.
Akute Leberschäden treten mit einer Häufigkeit von 1:154 auf.[93]

Augenerkrankungen

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In einer Studie des kanadischen Child and Family Research Institute wurde festgestellt, dass die orale Gabe von Fluorchinolonen mit einem statistisch um das 4,5fache erhöhten Risiko einer Netzhautablösung während der Behandlung einhergeht. Das Risiko verschwindet sofort wieder nach Beendigung der Medikation. Als Pathomechanismus werden ähnliche Störungen im Kollagen- und Bindegewebe des Glaskörpers vermutet, wie sie auch den beobachteten Sehnenrupturen zugrunde liegen.[94][95] Fluorchinolone können weiterhin einen anaphylaktischen Schock verursachen, welcher auf fluorchinoloninduzierte Mastzellenaktivierung zurückgeführt wird.[96]

Gefäßerkrankungen

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Das Risiko für Aortenaneurysmen und -dissektionen nach systemischer und inhalativer Anwendung ist erhöht, insbesondere bei älteren Patienten, weswegen ein entsprechender Warnhinweis in die Produktinformation aufgenommen wurde.[97]

Indikationseinschränkungen aufgrund schwerer Nebenwirkungen

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Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat auf Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Indikation für das Antibiotikum Levofloxacin eingeschränkt. Das CHMP hatte Levofloxacin im Mai 2012 als Reserveantibiotikum eingestuft. Die zugelassenen Indikationen sind akute bakterielle Sinusitis, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, ambulant erworbene Pneumonie sowie komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen. Der Einsatz ist hier aber künftig streng auf Situationen einzuschränken, in denen „andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der entsprechenden Infektionen üblicherweise empfohlen werden, als nicht indiziert erachtet werden“.[98][99]

Statistik von Verdachtsmeldungen

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Die Tabelle führt die im Zeitraum von 2001 bis 2017 für Levofloxacin am häufigsten gemeldeten Verdachtsfälle auf Nebenwirkungen in der EudraVigilance Datenbank auf.[100] Identifiziert wurden 30.170 Einzelfälle.

Zahl gemeldeter Verdachtsfälle Unerwünschte Wirkung Häufigkeit nach Beipackzettel
2228 Sehnenentzündung / -schmerz Sehr selten
1571 Sehnenriss Nicht bekannt
927 Dyspnoe Gelegentlich
922 Arthralgie Gelegentlich
887 Ausschlag Gelegentlich
772 Pruritus Gelegentlich
680 Pyrexie Selten
655 Übelkeit Häufig
632 Myalgie Gelegentlich
632 Schmerzen in einer Extremität Nicht bekannt
620 Schmerz -
613 Urtikaria Gelegentlich
570 Erythem Gelegentlich
559 Erbrechen Häufig
547 Durchfall Häufig

Gegenanzeigen

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Levofloxacin darf nicht angewendet werden bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase, während der Schwangerschaft und Stillzeit, bei Patienten mit Epilepsie sowie bei Patienten mit anamnestisch bekannten Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen.

Handelsnamen

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  • Tabletten, Infusionslösung: Tavanic (EU, CH), Levaquin (USA, CND), Cravit (J), Levofloxacin (D), verschiedene Generika
  • Augentropfen: Oftaquix (D, A)
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Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d e Datenblatt Levofloxacin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. April 2011 (PDF).
  2. ↑ History of Daiichi – About Us. Daiichi Sankyo, abgerufen am 25. Februar 2017 (englisch).
  3. ↑ Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. FDA
  4. ↑ Center for Drug Evaluation and Research: Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. Abgerufen am 31. Januar 2019 (englisch).
  5. ↑ a b Quinolone- and fluoroquinolone-containing medicinal products | European Medicines Agency. Abgerufen am 2. Februar 2019.
  6. ↑ BfArM - Risikobewertungsverfahren - Fluorchinolone: Schwere und langanhaltende Nebenwirkungen im Bereich Muskeln, Gelenke und Nervensystem. Abgerufen am 9. April 2019.
  7. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage, 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9, S. 1165–1168; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  8. ↑ David C. Hooper: Mechanisms of Action of Antimicrobials: Focus on Fluoroquinolones. In: Clinical Infectious Diseases. Band 32, Supplement_1, 15. März 2001, S. S9–S15, doi:10.1086/319370.
  9. ↑ Karl Drlica, Muhammad Malik, Robert J. Kerns, Xilin Zhao: Quinolone-Mediated Bacterial Death. In: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Band 52, Nr. 2, 1. Februar 2008, S. 385–392, doi:10.1128/aac.01617-06, PMID 17724149.
  10. ↑ Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO): Meldung. Archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 3. Februar 2019; abgerufen am 3. Februar 2019.
  11. ↑ a b c d e Beatrice Alexandra Golomb, Hayley Jean Koslik, Alan J Redd: Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. In: BMJ Case Reports. Band 2015, 5. Oktober 2015, doi:10.1136/bcr-2015-209821, PMID 26438672, PMC 4600819 (freier Volltext).
  12. ↑ FDA: FDA/CDER Drug Information Webinar - Fluoroquinolone Safety Labeling Changes. (PDF) In: fda.gov. FDA, April 2017, abgerufen am 22. Januar 2019.
  13. ↑ Tödliche Hypoglykämie unter Levofloxacin (Tavanic®) (UAW-News – International). 8. Juli 2006, abgerufen am 29. Januar 2019.
  14. ↑ Muge Gulen, Mehmet Oguzhan Ay, Akkan Avci, Ayca Acikalin, Ferhat Icme: Levofloxacin-induced hepatotoxicity and death. In: American Journal of Therapeutics. Band 22, Nr. 3, Mai 2015, PMID 24067876.
  15. ↑ Schwere Herzrhythmusstörungen nach Levofloxacin (TAVANIC). In: arznei telegramm. Abgerufen am 29. Januar 2019.
  16. ↑ Saibal Das, Somnath Mondal: Oral Levofloxacin-induced Optic Neuritis Progressing in Loss of Vision. In: Therapeutic Drug Monitoring. Band 34, Nr. 2, 1. April 2012, S. 124–125, doi:10.1097/FTD.0b013e3182480af4 (ovid.com [abgerufen am 29. Januar 2019]).
  17. ↑ Drug Safety and Availability – FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects. Center for Drug Evaluation and Research, abgerufen am 28. Januar 2019 (englisch).
  18. ↑ Kamaljeet Kaur, Raja Fayad, Arpit Saxena, Norma Frizzell, Anindya Chanda: Fluoroquinolone-related neuropsychiatric and mitochondrial toxicity: a collaborative investigation by scientists and members of a social network. In: The Journal of Community and Supportive Oncology. Band 14, Nr. 2, Februar 2016, PMID 26955658.
  19. ↑ Charles Bennett: Should Black Box Warnings for Fluoroquinolones be Revised: Is the Bar Set Too High? (PDF) Pharmed Out Conference, Juni 2015, abgerufen am 27. Januar 2019 (englisch).
  20. ↑ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): Fluorochinolone: Entzündungen und Rupturen der Achillessehne. (PDF) AkdÄ, abgerufen am 27. Januar 2019.
  21. ↑ Donald A. Redelmeier, Hong Lu, Nick Daneman: Fluoroquinolones and collagen associated severe adverse events: a longitudinal cohort study. In: BMJ Open. Band 5, Nr. 11, 1. November 2015, S. e010077, doi:10.1136/bmjopen-2015-010077, PMID 26582407 (bmj.com [abgerufen am 27. Januar 2019]).
  22. ↑ Levofloxacin (TAVANIC) – auffällig häufig Sehnenschäden. arznei telegramm, abgerufen am 11. April 2018.
  23. ↑ a b Sehnenrisse unter Levofloxacin. arznei telegramm, abgerufen am 11. April 2018.
  24. ↑ a b Fluorochinolone: Entzündungen und Rupturen der Achillessehne. (PDF) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, abgerufen am 7. April 2018.
  25. ↑ Fluoroquinolone Safety Labeling Changes. (PDF) U.S. Food and Drug Administration, 4. April 2017, abgerufen am 22. Juni 2018.
  26. ↑ a b Mederic Hall, Jonathan T Finnoff, Jay Smith: Musculoskeletal Complications of Fluoroquinolones: Guidelines and Precautions for Usage in the Athletic Population. Band 3, 1. Februar 2011 (researchgate.net [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  27. ↑ Trevor Lewis, Jill Cook: Fluoroquinolones and Tendinopathy: A Guide for Athletes and Sports Clinicians and a Systematic Review of the Literature. In: Journal of Athletic Training. Band 49, Nr. 3, 2. Juni 2014, S. 422–427, doi:10.4085/1062-6050-49.2.09, PMID 24762232, PMC 4080593 (freier Volltext).
  28. ↑ R J Williams, Erik Attia, T L Wickiewicz, Jo Hannafin: The effect of ciprofloxacin on tendon, paratenon, and capsular fibroblast metabolism. In: The American journal of sports medicine. Band 28, 1. Februar 2001, S. 364–9, doi:10.1111/j.1600-0838.2001.110111.x (researchgate.net [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  29. ↑ Fluoroquinolones cause changes in extracellular matrix, signalling proteins, metalloproteinases and caspase-3 in cultured human tendon cells. In: Toxicology. Band 212, Nr. 1, 15. August 2005, S. 24–36, doi:10.1016/j.tox.2005.04.002.
  30. ↑ a b Loan Pham, John Christensen: Pharmacokinetic Prediction of Levofloxacin Accumulation in Tissue and Its Association in Tendinopathy. In: Pharmacology and Pharmacy. Band 4, 1. Januar 2013, S. 121–131, doi:10.4236/pp.2013.41018 (researchgate.net [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  31. ↑ a b Yasmin Khaliq, George G. Zhanel: Fluoroquinolone-Associated Tendinopathy: A Critical Review of the Literature. In: Clinical Infectious Diseases. Band 36, Nr. 11, 1. Juni 2003, S. 1404–1410, doi:10.1086/375078 (oup.com [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  32. ↑ Askar, Mona: Einfluss von Ciprofloxacin und verschiedenen Hämofiltrat-Fraktionen vom Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf Tenozyten des Menschen in vitro. 19. November 2010, doi:10.25646/5266 (rki.de [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  33. ↑ Levofloxacin. In: Reactions Weekly. Band 1474, Nr. 1, 1. Oktober 2013, S. 27–27, doi:10.1007/s40278-013-6627-4.
  34. ↑ Levofloxacin-associated bilateral Achilles’ tendon rupture, in patient with two secondary hip fractures. In: European Geriatric Medicine. Band 7, Nr. 6, 1. Dezember 2016, S. 581–583, doi:10.1016/j.eurger.2016.03.006.
  35. ↑ A. M. Meyers, G. A. Richards, A. D. Barrow, F. Bocchiola: Inappropriate use of fluoroquinolone (Levofloxacin/Tavanic) resulting in partial Achilles tendon rupture complicated by deep venous thrombosis. In: Continuing Medical Education. Band 31, Nr. 6, 29. Mai 2013, S. 229–230 (cmej.org.za [abgerufen am 7. April 2018]).
  36. ↑ Miguel A. Ramirez, Lars C. Richardson: Pulmonary embolism associated with spontaneous bilateral Achilles tendon rupture. In: The Journal of Foot and Ankle Surgery: Official Publication of the American College of Foot and Ankle Surgeons. Band 46, Nr. 4, Juli 2007, S. 283–287, doi:10.1053/j.jfas.2007.03.014, PMID 17586442.
  37. ↑ Andrew W Gottschalk, John W Bachman: Death following bilateral complete Achilles tendon rupture in a patient on fluoroquinolone therapy: a case report. In: Journal of Medical Case Reports. Band 3, 6. Januar 2009, S. 1, doi:10.1186/1752-1947-3-1, PMID 19126191, PMC 2631494 (freier Volltext).
  38. ↑ L. A. Sánchez Muñoz, F. J. Sanjuán Portugal, J. Naya Machado, J. Castiella Herrero: [Levofloxacin-induced tendon rupture with fatal outcome]. In: Anales De Medicina Interna (Madrid, Spain: 1984). Band 23, Nr. 2, Februar 2006, S. 102, PMID 16680864.
  39. ↑ Leonie Strobbe, Roger J. M. Brüggemann, Peter J. Donnelly, Nicole M. A. Blijlevens: A rare case of supraspinatus tendon rupture. In: Annals of Hematology. Band 91, Nr. 1, 1. Januar 2012, S. 131–132, doi:10.1007/s00277-011-1220-5.
  40. ↑ a b Severe shoulder tendinopathy associated with levofloxacin. In: The Brazilian Journal of Infectious Diseases. Band 16, Nr. 4, 1. Juli 2012, S. 393–395, doi:10.1016/j.bjid.2012.06.015.
  41. ↑ J. M. Casparian, M. Luchi, R. E. Moffat, D. Hinthorn: Quinolones and tendon ruptures. In: Southern Medical Journal. Band 93, Nr. 5, Mai 2000, S. 488–491, PMID 10832946.
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