Pasteurestin A
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| Strukturformel | |||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Name | Pasteurestin A | ||||||||||||
| Andere Namen |
(4S,4aR,6R,7aS,7bR)-2,4,4a,5,6,7,7a,7b-Octahydro-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-6,7b-dimethyl-2,4,4a,5,7,7a-hexahydro-1H-cyclobuta[e]inden-3-carbonsäure | ||||||||||||
| Summenformel | C15H22O4 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 266,33 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[1] | ||||||||||||
| Dichte |
1,30 ± 0,1 g·cm−3[2] | ||||||||||||
| Schmelzpunkt |
198–210 °C[2] | ||||||||||||
| pKS-Wert |
4,96 ± 0,7[2] | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
Pasteurestin A ist ein Sesquiterpen und gehört zu den Terpenoiden.
Vorkommen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Pasteurestin A wird durch Fermentation des Basidiomyceten Agrocybe aegeritta erhalten. Dabei handelt es sich um einen Pilz.[2]
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Substanzklasse
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Pasteurestin A gehört zur Molekülklasse der Protoilludene. Dabei handelt es sich um ein tricyclisches Sesquiterpen mit einem 5/6/4-Ring-System. Das 5/6-Ring-System befindet sich an den Kohlenstoffatomen C2 und C9. Die Kohlenstoffatome C5 und C8 bilden das 6/4-Ring-System. Die Doppelbindung ist am C4-Atom. Die H-Atome am C2 und C9 sowie die Methylgruppe an C11 und die Hydroxygruppe an C3 stehen trans zur Methylgruppe am C8-Kohlenstoffatom. Am C4-Kohlenstoffatom befindet sich zudem eine Carboxylgruppe.
Physikalisch-chemische Eigenschaften
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]| Eigenschaften[2] | Werte |
|---|---|
| optische Drehung | [α]D24 = −65° |
| Retentionsfaktor (Rf) | 0,6 |
Herstellung und Synthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Biosynthese
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FPP wird cyclisiert durch ionisationsabhängige Klasse I Terpensynthasen, die als Sesquiterpen-Synthasen bekannt sind. Die Ringbildung entsteht durch eine elektrophilen Additionsmechanismus. Durch die Cyclisierung entsteht das Inermediat trans-humulyl Kation 60. Initiiert wird die Cyclisierung durch eine metallioneninduzierte Ionisierung und der Abspaltung anorganischem Pyrophosphat/Diphosphat (eng. PPi). Das entstehende reaktive Carbokation unterliegt einem Ringschluss an der 1,11-Position. Durch Abspaltung eines Protons an dem C10-Atom, kommt es zu Bildung einer Doppelbindung zwischen C9,10. Durch Protonierung der zuvor entstandenen Doppelbindung, entsteht eine Positive Ladung am C9-Kohlenstoffatom. Eine 2,9-Cyclisierung führt zu einem 5,8-Ringsystem. Mit einer 3,6 Cyclisierung entsteht das Protoilluden Kation. Die Eliminierung des H-Atoms am sechsten Kohlenstoffatom führt zum Produkt Protoilluden.[4] Nach weiteren Reaktionsschritten entsteht Pasteurestin A.
Retrosynthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Für die Herstellung von Pasteurestin A orientierte man sich an der Synthese von Illudol nach Vollhardt.[5] Dessen zentraler Syntheseschritt war eine [2+2+2]-Cycloaddition. Um die notwendige Molekülstruktur zu bilden und die Stereoselektivität der Reaktion zu beeinflussen, wurde eine substrat-kontrollierte α-Alkylation ausgewählt.
α-Alkylierung in der Synthese von Pasteurestin A
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Reaktion läuft im Grunde zwischen einem Allylbromid und einem Butyrlacton ab. Es wird LDA als starke Base verwendet und Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel. Ausgeführt wird die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur von −78o Celsius1, um potenzielle Nebenreaktionen zu vermeiden. Der Ablauf der Reaktion ist dabei wie folgt: 1) Das Butyrlacton wird an einem H-Atom deprotoniert durch LDA. 2) Es entsteht ein Enolat. 3) Die Doppelbindung des Enolats greift dann in einer Sn2-Reaktion das Bromid an. Schlussendlich entsteht dann folgendes Molekül: Dieses wird durch darauffolgende Reaktionen weiterverarbeitet, wodurch dann das Ausgangsmolekül für die [2+2+2]-Cycloaddition entsteht.
CpCo(CO)2 vermittelte [2+2+2]-Cycloaddition: Der Metallkomplex CpCo(CO)2
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die [2+2+2]-Cycloaddition mit einem Übergangsmetall-Komplex als Katalysator ist, die wichtigste Reaktion in der Herstellung der Molekülklasse der Protoilludene und damit auch für die Synthese von Pasteurestin A. Verwendet wurde bei der Synthese das Katalysatormolekül η⁵-Cyclopentadienyl)dicarbonylcobalt(I) in kurz: CpCo(CO)2. Im Allgemeinen kann die [2+2+2]-Cycloaddition mit anderen Katalysatoren ablaufen, die verschiedene Übergangsmetallen als zentrales Atom besitzen wie z.B Nickel, Paladium, Rhodium usw.[6] Die Komplexen sind dabei fast immer ähnlich aufgebaut: Es gibt einen “Spectator-Liganden“ und einen neutralen Liganden. Diese sind alle mit dem Metallatom verbunden über kovalent koordinative Bindungen. Ein Beispiel dafür ist der Cyclopentadienyl-Ligand, der über diese Art Bindung verbunden ist mit dem Cobalt. Das Kohlenstoffmonoxid hingegen wird über eine _-Bindung gebunden wie dies analog im Paper von Vollhardt zu Synthesestrategien für [2+2+2]-Cycloaddition in Schemen dargestellt wird.[7] Der Spectator-Ligand ist dabei beteiligt bei der Koordination der Bindung während einer chemischen Reaktion. Er stabilisiert den Komplex, indem er im Falle von CpCo(CO)2-Elektronen donor, wodurch dessen Reaktivität moduliert wird. Zudem trägt er durch seine sterischen Hinderungen zu einer erhöhten regio- und stereoselektivität des Katalysators bei. Die neutralen Liganden, welche bei CpCo-(L) (L steht für Ligand wie CO, P(OR)2, Olefine, Nitrile etc.) verschieden sein können, haben einen ähnlichen Einfluss wie der Spectator-Ligand. So stabilisieren diese den Komplex z.B durch _-Rückbindungen, erhöhen die katalytische Aktivität des Metallkomplexes, indem diese das Metallzentrum aktivieren oder verstärken dessen Selektivität. Ein Beispiel für die unterschiedlichen Wirkungen der Liganden wurde untersucht in dem Paper von Indre Thiel, Haijun Jiao und Kollegen.[8] Der Grund für die spezifische Verwendung von CpCo(CO)2 in der Herstellung von Pasteurestin A wurde nicht genannt. Es lässt sich aber vermuten, dass dieser genutzt wurde, da in der Synthese von Vollhardt für andere Moleküle der Protoilluden-Molekülfamilie, der Gleiche verwendet wurde.
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Allgemeiner Mechanismus der Übergangsmetall-katalysierten [2+2+2]-Cycloaddition
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Der Mechanismus wird normalerweise in einem Medium mit bekannten Lösungsmitteln wie THF, Toloul oder 1,4 Dioxan durchgeführt.[9] Der Reaktionsmechanismus wird beschrieben in dem Paper von Gandon, Agenet und Vollhardt aus dem Jahre 2007.[10] Der Ablauf des Mechanismus ist wie folgt: Eingeleitet wird dieser durch eine thermale oder photochemische Dissoziation des Kohlenstoffdioxids 1. Es wird dadurch eine Koordinationsstelle an dem Metall-Atom frei. Diese wird genutzt von einem Alkin, welches über eine η²-Bindung angebunden wird. Das Gleiche passiert dann mit dem zweiten CO-Liganden 1. Es entsteht somit dann ein Bis-Alkin-Komplex 2. Dieser geht dann eine spontane oxidative Addition ein, wodurch der korrespondierende Cobaltcyclopentadien-Komplex entsteht und das Cobalt-Atom eine höhere Oxidationsstufe von +3 erreicht 3. Im nächsten Schritt kommt es dann zu einer Insertionsreaktion in einer der Co-C-Bindungen 4. Es entsteht dadurch dann ein Cycloheptatrien-Komplex 5, der ein siebengliedriger Ring ist. Ein alternativer Weg ist die direkte Bildung des Benzolrings. Schließlich tritt eine intramolekularen Umlagerungsreaktion ein, welche über eine reduktive Eliminierung abläuft. Es werden dadurch die _-Bindungen zu dem Cobalt-Atom abgetrennt bzw. ein Elektronenpaar wird genutzt, um die C-C-Bindung, welche notwendig ist für den Benzol-Ring auszubilden und das andere Bindungspaar der zweiten _-Bindung erhält das Cobalt selbst. Dadurch wird die Oxidationsstufe des Cobalts von +3 auf +1 herabgesetzt und es entsteht ein η4 -benzol-Komplex 6. Das CpCo wird dann schlussendlich ganz abgespalten, indem eine Dekomplexierung abläuft. Es lösen sich dabei im Allgemeinen die Koordinationsbindungen von dem Cobalt zu dem Benzol ab.
Totalsynthese
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Die Synthese von Pasteurestin A besteh aus vielen Teilreaktionen, von denen besonders die Cobalt vermittelte [2+2+2]-Cycloaddition wichtig ist, denn diese erstellt die zugrundeliegende Struktur. Danach werden die fehlenden funktionellen Gruppen in einzelnen Reaktionen an das Molekül gebunden.
Forschung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Besonderes Interesse hat Pasteurestin A in der Veterinärmedizin. Diese zeigt eine starke selektive Aktivität gegen Mannheimia haemolytica. Dieser pathogene Erreger löst bei Mastrindern und neugeborenen Kälbern Entzündungen im Atmungstrakt inklusive der Lunge aus (bovine respiratory disease, BRD).[11] Es ist hierbei das wichtigste Bakterium, das bei Atemwegserkrankungen isoliert wird.[11]
Isolierung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Zur Isolierung wurde ein Pasteurestin A und B produzierendes Bakterium in einer Kultur gezüchtet. Der verwendete Mikroorganismus stammt aus der Präfektur Kagoshima in Japan und ist mit der Stammnummer K-379 gekennzeichnet worden. Als Nährmedium für die Kultur wird eingesetzt, was normalerweise als Energiequelle für Lebewesen verwendet wird. Dazu gehören Fettsäuren, Kohlenhydrate, Proteine, sowie Nährsalze. Je nach Kulturmedium muss die Zusammensetzung des Nährmediums variiert werden und die verwendeten Nähstoffquellen vor Kultivierung steril sein. Der optimale pH-Wert liegt hierbei zwischen 5,5 und 6,5. Die Temperatur sollte konstant bei 25–30 °C gehalten werden. Die Zeit zur Gewinnung der Kultur beträgt dabei zwischen 4 und 14 Tage, je nach Zusammensetzung der Kultur und den gegebenen Bedingungen. Nach abgeschlossener Fermentation wird die Zellkultur einem bekannten Trennverfahren unterzogen, wie einer Zentrifugation. Die Lösung wird mittels einer Lösungsmittelextraktion mit Butylacetat aufgetrennt. Mittels Chromatographie wird das Stoffgemisch aufgetrennt, nach Reinigung zusammengetragen und unter Druck getrocknet. Die Gesamtausbeute bei diesem Verfahren ergibt 3,7 mg Pasteurestin A und 6,0 mg Pasteurestin B. Die hierbei beschriebene Isolierung ist in einem japanischen Patent von 2002 zu finden.[2]
Weblinks
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Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ Barrie W. Bycroft, David J. Payne: Dictionary of Antibiotics and Related Substances: with CD-ROM, Second Edition. CRC Press, 2013, ISBN 978-1-4822-8215-3, S. 696.
- ↑ a b c d e f Manufacture of high-octane gasoline I. Suzuki; K. Hirabayashi; T. Kondo; H. Nishijima Technology Research Association for New Application Development for Light-Weight Fractions Jpn Kokai Tokkyo Koho 87,151,490, July 6, 1987; Appl. Dec. 26, 1985. In: Zeolites. Band 8, Nr. 4, Juli 1988, S. 341, doi:10.1016/s0144-2449(88)80152-0.
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Maureen B. Quin, Christopher M. Flynn, Claudia Schmidt-Dannert: Traversing the fungal terpenome. In: Nat. Prod. Rep. Band 31, Nr. 10, 2014, S. 1449–1473, doi:10.1039/C4NP00075G.
- ↑ Marion Kögl, Lothar Brecker, Ralf Warrass, Johann Mulzer: Novel Protoilludane Lead Structure for Veterinary Antibiotics: Total Synthesis of Pasteurestins A and B and Assignment of Their Configurations. In: European Journal of Organic Chemistry. Band 2008, Nr. 16, Juni 2008, S. 2714–2730, doi:10.1002/ejoc.200800074.
- ↑ Jesús A. Varela, Carlos Saá: Construction of Pyridine Rings by Metal-Mediated [2+2+2]-Cycloaddition. In: Chemical Reviews. Band 103, Nr. 9, 1. September 2003, S. 3787–3802, doi:10.1021/cr030677f.
- ↑ K. Peter C. Vollhardt: Cobalt-vermittelte [2+2+2]-Cycloadditionen: eine ausgereifte Synthesestrategie. In: Angewandte Chemie. Band 96, Nr. 8, August 1984, S. 525–541, doi:10.1002/ange.19840960804.
- ↑ Indre Thiel, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Marko Hapke: Fine‐Tuning the Reactivity and Stability by Systematic Ligand Variations in CpCoI Complexes as Catalysts for [2+2+2]-Cycloaddition Reactions. In: Chemistry – A European Journal. Band 19, Nr. 7, 11. Februar 2013, S. 2548–2554, doi:10.1002/chem.201202946.
- ↑ Bruce E. Maryanoff, Han‐Cheng Zhang: Pyridine‐Containing Macrocycles via Cobalt‐Mediated [2+2+2] Cycloadditions of α,ω‐Bisalkynes. In: ChemInform. Band 38, Nr. 32, 7. August 2007, doi:10.1002/chin.200732248.
- ↑ Vincent Gandon, Nicolas Agenet, K. Peter C. Vollhardt, Max Malacria, Corinne Aubert: Cobalt-Mediated Cyclic and Linear 2:1 Cooligomerization of Alkynes with Alkenes: A DFT Study. In: Journal of the American Chemical Society. Band 128, Nr. 26, 1. Juli 2006, S. 8509–8520, doi:10.1021/ja060756j.
- ↑ a b G. C. Duff, M. L. Galyean: BOARD-INVITED REVIEW: Recent advances in management of highly stressed, newly received feedlot cattle. In: Journal of Animal Science. Band 85, Nr. 3, 1. März 2007, S. 823–840, doi:10.2527/jas.2006-501, PMID 17085724, PMC 7109667 (freier Volltext).