Benutzer:VerenaBg/Caribenol A

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Strukturformel
Caribenol A
Allgemeines
Name	Caribenol A
Andere Namen	2H-Azuleno[4,5,6-cd]isobenzofuran-2-on, 3,4,5,5a,6,7,7a,10,10a,10b-decahydro-10b-hydroxy-3,6,9,10a-tetramethyl-, (3S,5aR,6S,7aR,10aS,10bS)-(ACI) (3S,5aR,6S,7aR,10aS,10bS)-3,4,5,5a,6,7,7a,10,10a,10b-Decahydro-10b-hydroxy-3,6,9,10a-tetramethyl-2H-azuleno[4,5,6-cd]isobenzofuran-2-on (ACI)
Summenformel	C19H26O3
Kurzbeschreibung	farbloser kristalliner Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 951380-88-4 PubChem 23583031 ChemSpider 21194015
Eigenschaften
Molare Masse	302,41 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Löslichkeit	löslich in Wasser (155,1 mg/L bei 25 °C)
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Caribenol A ist ein synthetischer kristalliner Feststoff der als Arzneistoff zur Hemmung von Tuberkulose untersucht wird. Ursprünglich aus der Koralle Pseudopterogorgia elisabethae gewonnen, zeigt Caribenol A vielfältige bioaktive Eigenschaften, darunter entzündungshemmende, antitumorale und antiplasmodiale Effekte. Diese Koralle wächst in tieferen Meeresregionen bei starker Strömung, was auf eine Anpassung an extreme Bedingungen hinweist.. Die chemische Synthese des Wirkstoffs wurde von Yang und Kollegen erfolgreich durchgeführt.

Obwohl Caribenol A als vielversprechender Kandidat in der Tuberkulose-Therapie gilt, bestehen noch Herausforderungen in Bezug auf Verteilung, Metabolismus und Resistenzbildung. Weitere Studien sind notwendig, um das Potenzial dieses Wirkstoffes vollständig zu verstehen und zu nutzen.

Substanzklasse

Caribenol A gehört zu den Terpenen, genauer zu den Norditerpenoiden. Zu den verwandten Verbindungen zählt beispielsweise Caribenol B. Caribenol A weist ein einzigartiges tetracyclisches Ringsystem mit sechs Stereozentren auf. Die funktionellen Gruppen umfassen sowohl ein ɣ-Lacton als auch ein Halbacetal. Zudem liegen einige ungesättigte Kohlenstoffe vor. Besonders hervorzuheben ist der zentrale Cyclopentanring. Zusätzlich gibt es drei cis-Methylgruppen an den Positionen C1, C4 und C8.

Funktionelle Gruppen

Guanacastepen A, Heptemeron B, Dolatriol und Amijiol sind biologisch aktive Naturstoffe, die der Familie der Neodolastan-Diterpenoide angehören. Strukturell teilen Caribenol A und die Neodolastane eine charakteristische (5-7-6) tricyclische Struktur sowie mehrere Stereozentren, darunter einige chirale quartäre Kohlenstoffatome. Diese Strukturen sind aufgrund ihrer interessanten Bioaktivität und besonderen chemischen Eigenschaften für die Totalsynthese von großem Interesse.

• 
  Amijiol
• 
  Caribenol B
• 
  Guanacastepene A
• 
  Heptemerone B
• 
  Dolatriol

Synthese

Laborsynthese

Für Caribenol A sind verschiedene Wege der Totalsynthese im Forschungsmaßstab gezeigt worden. Diese haben häufig gemeinsam, dass ein retrosynthetischer Ansatz einer intramolekularen Diels-Alder-Reaktion (IMDA) zum Aufbau des zentralen Heptan-Gerüsts genutzt wird ([13] zu [14]).

Syntheseschritt 1&2

Zunächst wird Dienyliodid [1] mit tert-Butyllithium in situ zum Alkyl-Lithium [2] umgesetzt, welches mit dem Enon [3] koppelt [4] und durch anschließende oxidative Umlagerung nach Babler mittels Pyridiumchlorochromat (PCC) das Zwischenprodukt [5] liefert.

Syntheseschritt 3&4

Folgend wird [5] mittels Lithiumtriethylborhydrid (LiBEt₃H) stereoselektiv zum Alkohol [6] reduziert und anschließend für das weitere Vorgehen mit tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (TBSOTf) an der Hydroxy-Gruppe durch Silylierung geschützt [7].

Syntheseschritt 5,6&7

Der gebildete Silyl-Ether [7] wird mittels Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) reduziert [8] und folgend oxidativ mit Dess-Martin-Periodinan (DMP) zum Aldehyd-Intermediat [9] umgesetzt. Dieses wiederum wird mit dem Lithium-Derivat [11], dargestellt aus [10] mit n-Butyllithium, umgesetzt zur Bildung von [12].

Syntheseschritt 8

Es erfolgt eine erneute Dess-Martin-Oxidation von [12], zur Umsetzung des Alkohols zum Keton [13]. Der gebildete Baustein [13] dient als zentrales Intermediat zum Aufbau des Gerüstes von Caribenol A.

Syntheseschritt 9

Mittels intramolekularer Diels-Alder-Reaktion (IMDA) wird nun [13] unter katalytischen Mengen 2,6-di-tert-Butyl-4-methylphenol (BHT) zum Grundkörper [14] von Caribenol A umgesetzt.

Syntheseschritt 10,11&12

Nun wird [14] mittels Wilkinson-Katalysator (Rh(PPh3)3Cl) unter Hydrierung der Doppelbindung des rechtsbündigen Cyclohexan-Körpers umgesetzt [15]. Darauffolgend wird HF-Pyridin (HF/Pyr) zur Entschützung der Hydroxy-Gruppe genutzt [16] und anschließend mittels Cer(III)-chlorid und Natriumborhydrid eine Reduktion der Keto-Gruppe zum Alkohol durchgeführt [17], welche unter Ringschluss in einer Umesterung resultiert um Produkt [18] zu liefern.

Syntheseschritt 13&14

Durch Ley-Griffith-Oxidation wird unter Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) der Alkohol [18] zum Keton [19] umgesetzt und folgend unter Palladium auf Kohlenstoff katalysierter Reduktion die Doppelbindung des selbigen Cyclopenten-Körpers aufgelöst, um [20] herzustellen.

Syntheseschritt 15&16

Es folgt eine Umsetzung von [20] mit Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS) zur Bildung eines Enolats [21], welches unter Umsetzung mit N-(5-Chlor-2-pyridyl)-triflimid (Comins-Reagenz) ein Enol-Triflat [22] darstellt. Dieses wird unter Palladium-Katalyse und Dimethylzink einer Negishi-Kupplung unterzogen, welches das methylierte Produkt [23] liefert.

Syntheseschritt 17&17´

Der letzte Schritt der Totalsynthese dient der Hydroxylierung mit elementarem Sauerstoff unter Bildung eines Peroxid-Intermediats [23‘], welcher mittels Triethylphosphit (P(OEt)₃) zum Alkohol reduziert wird und das finalisierte Caribenol A [24] darstellt.

Biologische Wirkung

Tuberkulose

Tuberkulose (TB) ist eine Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis verursacht wird. Diese Krankheit betrifft hauptsächlich die Lungen, kann aber auch andere Organe wie die Nieren, die Wirbelsäule und das Gehirn befallen. Tuberkulose wird dazu hauptsächlich über die Luft übertragen, ähnlich wie das Corona-Virus. Die Symptome von Tuberkulose, zeigen sich in Form von: Husten (auch Blut), Brustschmerzen, Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit und Schwäche. Die Therapie ist langwierig und komplex. Bei der Benutzung von Antibiotika muss verhindert werden, dass die Bakterien Resistenzen entwickeln. Caribenol A wirkt gegenüber dem Bakterium Mycobacterium tuberculosis. Es gibt verschiedene Wirkmechanismen, wie Caribenol A Tuberkulose bekämpfen könnte, diese wurden jedoch noch nicht ausreichend erforscht.

Toxizität

Die Toxizität von Caribenol A basiert hauptsächlich auf seinen zytotoxischen Eigenschaften, was bedeutet, dass es Zellen hemmen oder abtöten kann. Diese Eigenschaft, die auf den ersten Blick problematisch erscheint, birgt zugleich großes therapeutisches Potenzial. Die selektive Zytotoxizität von Caribenol A kann genutzt werden, um das Wachstum und die Verbreitung von dem Mycobacterium tuberkulosis gezielt zu hemmen.

Literatur

• Irina Albrecht: Studies in Natural Product Synthesis: Toward the Total Synthesis of Maoecrystal V and Caribenol A and Total Synthesis of Sandresolide B and the Proposed Structure of Trichodermatide A. Dissertation, LMU München, 2020, urn:nbn:de:bvb:19-282001.
• Lianzhu Liu, Jin-Chun Han, Guozong Yue, Chuang‐Chuang Li, Zhen Yang: Asymmetric Total Synthesis of Caribenol A. In: Journal of the American Chemical Society. 2010, Band 132, Nummer 39, S. 13608–13609 doi:10.1021/ja106585n.