Hexahydrocannabinol

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Strukturformel
Strukturformel von Hexahydrocannabinol
Allgemeines
Name Hexahydrocannabinol
Andere Namen
  • (6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol (IUPAC)
  • HHC
  • HHM
Summenformel C21H32O2
Kurzbeschreibung

farbloses zähflüssiges Öl oder Harz[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 6692-85-9
PubChem 522237
ChemSpider 13178711
Wikidata Q82973178
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Cannabinoide

Eigenschaften
Molare Masse 316,485 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Hexahydrocannabinol (HHC) ist ein halbsynthetisch hergestelltes psychoaktives Cannabinoid und hydriertes Derivat von Tetrahydrocannabinol (THC), das zudem natürlich in geringen Spuren in Cannabis vorkommt.[3]

Synthese

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Die Synthese von HHC wurde zum ersten Mal erfolgreich 1940 durch Roger Adams aus natürlichem THC durchgeführt[4] und 1947 patentiert.[5] Es kann durch Hydrierung von THC hergestellt werden.[6] Ausgangsstoff ist entweder Cannabis-Extrakt oder halbsynthetisches Δ8-THC und Δ9-THC, das durch säurekatalysierten intramolekularen Ringschluss aus CBD hergestellt wird. Der THC-haltige Ausgangsstoff wird mit Wasserstoff über einen metallenen Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle oder dem Adams-Katalysator zur Reaktion gebracht.[7]

Zudem konnten verschiedene Arbeitsgruppen HHC stereoselektiv aus Citronellal[8], Olivetol[9] und anderen verwandten Verbindungen[10] herstellen. Bei der Synthese aus Citronellal wird im ersten Schritt mit 5-Pentyl-1,3-cyclohexandion[11] kondensiert. Anschließend erfolgt eine intramolekulare Diels-Alder-Reaktion. Das Zwischenprodukt wird mit Lithiumdiisopropylamid deprotoniert, mit Phenylselenylchlorid[12] umgesetzt und abschließend mit m-Chlorperbenzoesäure zum HHC oxidiert.[8]

Natürliches Vorkommen

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Obwohl ähnliche Verbindungen bereits früher in Cannabis identifiziert wurden,[13] wurde Hexahydrocannabinol nur selten aus Pflanzenmaterial isoliert und galt mitunter als rein synthetisches Cannabinoid[14] bzw. Cannabinoidmimetikum. 1972 beschrieb Turner HHC als mögliches Zersetzungsprodukt von THC in gelagertem Hanf.[15] Garrett beschrieb 1977 einen möglichen Mechanismus der zum Entstehen von HHC aus THC führt. Dabei disproportionieren drei Moleküle THC zu zwei Molekülen HHC und einem Molekül Cannabinol (CBN). Katalysiert wird diese Reaktion durch Kieselsäuren auf Glasoberflächen oder Chloroform, weshalb in den per HPLC analysierten Proben häufig HHC und CBN gefunden wurde. Unter angepassten Bedingungen, wie speziellen Glasgeräten, kann die Reaktion während der Probenvorbereitung unterdrückt werden und HHC wird nicht in den Proben gefunden.[16]

Disproportionierung von THC zu HHC und CBN

2020 entdeckte die De-Las-Heras-Gruppe 43 Cannabinoide in flüssigem Extrakt aus den Samen und Pollen von Cannabis sativa, darunter Hexahydrocannabinol.[3]

Mehrere dem HHC strukturell verwandte Analoga kommen ebenfalls natürlich in Cannabis vor, u. a. Cannabiripsol,[17] 9α-Hydroxyhexahydrocannabinol, 7-oxo-9α-Hydroxyhexa-hydrocannabinol, 10α-Hydroxyhexahydrocannabinol, 10aR-Hydroxyhexahydrocannabinol, 1′S-Hydroxycannabinol,[13] 10α-Hydroxy-Δ(9,11)-Hexahydrocannabinol und 9β,10β-Epoxyhexahydrocannabinol.[18]

Biosynthese in der Pflanze

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HHC selbst tritt als Zersetzungsprodukt von Δ8-THC und Δ9-THC auf. Die Zersetzungsreaktion von THC in HHC ist eine Reduktion der Kohlenstoff-Doppelbindungen, die in unzersetzten THC-Verbindungen die Delta-Isomer-Position ausmachen.[15]

Hierbei werden die Doppelbindungen in den Cyclohexyl-Ringen entfernt und die angrenzenden Kohlenstoffatome mit Wasserstoff abgesättigt.[19][20]

Als Abbauprodukt nach Cannabiskonsum

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HHC-Analoga treten wahrscheinlich auch bei der Metabolisierung von THC in der Leber auf. Δ9-THC wird teilweise in 11-Hydroxy-THC, α,10-α-Epoxy-Hexahydrocannabinol und 1,2-Epoxy-Hexahydrocannabinol umgesetzt.[21] Es ist bekannt, dass CBD teilweise in 9α-Hydroxy-HHC und 8-Hydroxy-iso-HHC metabolisiert wird. Wird gleichzeitig Alkohol konsumiert, können Methoxy- oder Ethoxy-Analoge wie 9-Methoxy-HHC, 10-Methoxy-HHC, 9-Ethoxy-HHC und 10-Ethoxy-HHC gebildet werden.[22]

Stereochemie

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Es existieren zwei Enantiomere, (+)-HHC und (−)-HHC.[8][9] Von (−)-HHC existieren zwei Diastereomere, die sich an der Methyl-(9)-Position voneinander unterscheiden: 9α-HHC, systematisch (6aR,9S,10aR)-Hexahydrocannabinol, sowie 9β-HHC, systematisch (6aR,9R,10aR)-Hexahydrocannabinol.[7]

Strukturformeln von Δ9-THC, 9β-HHC und 9α-HHC, Nummerierung nach IUPAC.

Pharmakologische Eigenschaften

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Psychotrope Wirkung

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Es ist bekannt, dass Strukturanaloga des HHC an den Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1) binden und psychotrope Effekte erzeugen, wobei 9β-HHC eine erheblich stärkere Wirkung zeigt als 9α-HHC.[23]

Nasrallah und Garg (2023) untersuchten 9β-HHC und 9α-HHC und deren Wechselwirkungen mit CB1- und CB2-Rezeptoren. Sie untersuchten sowohl die Bindungsaffinität dieser Verbindungen, also wie gut sie an die Rezeptoren andocken können, als auch ihre funktionale Aktivität, d. h., wie effektiv sie diese Rezeptoren aktivieren. Die Studie ergab, dass 9β-HHC in Bezug auf die Bindung und Aktivierung der Rezeptoren ähnlich wirksam ist wie Δ9-THC. Im Gegensatz dazu zeigte 9α-HHC eine deutlich geringere Wirksamkeit – etwa zehnmal schwächer sowohl in der Bindungsaffinität als auch in der funktionalen Aktivität.[24]

Toxikologische Bewertung

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Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) bewertete 2023 die wissenschaftliche Datenlage zu HHC als unzureichend, es lagen keine Studien zu klassisch-toxikologischen Endpunkten hinsichtlich der akuten und chronischen Toxizität von HHC vor.[25]

Rechtslage und Vertrieb

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Deutschland

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Am 14. Juni 2024 wurde die Herstellung und der Vertrieb von HHC durch die Fünfte Verordnung zur Änderung der Anlage des Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetzes (NpSG) verboten. Der Besitz bleibt erlaubt. Am 26. Juni 2024 wurde diese im Bundesgesetzblatt veröffentlicht. Damit trat das Verbot am 27. Juni 2024 in Kraft.[26][27]

Zubereitungen mit synthetischem HHC wurden seit 2022 in Form von Vape-Liquids und -Kartuschen, Ölen, Blüten und Lebensmitteln („Edibles“) vertrieben.[28] Bei den Blüten handelte es sich um getrockneten THC-armen Nutzhanf, der mit HHC versetzt wurde.

Finnland

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In Finnland wurde HHC im Januar 2023 verboten.[29]

Frankreich

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In Frankreich wurde HHC mit Wirkung ab dem 13. Juni 2023 durch die Agence Nationale de Sécurité du Médicament verboten.[30]

Griechenland

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In Griechenland wurde HHC im Januar 2024 verboten.[31]

Österreich

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In Österreich fällt Hexahydrocannabinol als Extrakt aus der Cannabispflanze unter das Suchtmittelgesetz und ist damit illegal. Synthetisch aus THC oder CBD hergestelltes HHC war bis zum 22. März 2023 legal. Seit dem 23. März 2023 fällt es unter die „Verordnung über Neue Psychoaktive Substanzen“ und die Herstellung sowie der Handel sind verboten. Besitz und Konsum bleiben weiterhin legal.[32]

Russland

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Am 1. März 2024 richtete die Abgeordnete der Moskauer Stadtduma Daria Besedina eine Anfrage an das Innenministerium der Russischen Föderation über den rechtlichen Status von HHC, HHC-P und THC-P in Russland. Laut der von Besedina veröffentlichten Antwort sind HHC und HHC-P in Russland nicht verboten, THC-P jedoch verboten.[33]

Schweiz

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Der Handel mit HHC und die Herstellung von HHC wurden am 31. März 2023 durch das Eidgenössische Departement des Inneren verboten.[34]

Tschechien

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Nach Vergiftungsfällen mit HHC-Süßigkeiten kündigte die tschechische Regierung im Februar 2024 ein vorläufiges Verbot von HHC an.[35] Das Verbot trat am 6. März 2024 in Kraft.[36] Das Verbot wird voraussichtlich zum Jahresende 2024 enden. Ab 2025 wird HHC als "psychomodulierende Substanz", eine neue Kategorie legaler Drogen, wieder zugelassen. Durch die Einstufung als psychomodulierende Substanz ist der Verkauf an Minderjährige verboten. Auch der Verkauf HHC-haltiger Esswaren ist dann verboten.[37]

USA

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Je nach Bundesstaat ist HHC teils legal, teils illegal, wobei es deutlich mehr Staaten gibt, in denen es legal ist.[38]

Literatur

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Siehe auch

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Einzelnachweise

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  1. ↑ István Ujváry: Hexahydrocannabinol and closely related semi‐synthetic cannabinoids: A comprehensive review. In: Drug Testing and Analysis. 2023 doi:10.1002/dta.3519.
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ a b Josep Basas-Jaumandreu, F. Xavier C. de las Heras: GC-MS Metabolite Profile and Identification of Unusual Homologous Cannabinoids in High Potency Cannabis sativa. In: Planta Medica. Band 86, Nr. 05, 2020, S. 338–347, doi:10.1055/a-1110-1045, PMID 32053835.
  4. ↑ Roger Adams, D. C. Pease, C. K. Cain, J. H. Clark: Structure of Cannabidiol. VI. Isomerization of Cannabidiol to Tetrahydrocannabinol, a Physiologically Active Product. Conversion of Cannabidiol to Cannabinol 1. In: Journal of the American Chemical Society. Band 62, Nr. 9, 1940, S. 2402–2405, doi:10.1021/ja01866a040.
  5. ↑ Patent US2419937: Marihuana active compounds. Veröffentlicht am 6. Mai 1947, Erfinder: Adams R.‌
  6. ↑ Patent US9694040: Hydrogenation of cannabis oil. Veröffentlicht am 10. November 2016, Anmelder: Research Grow Labs, Erfinder: Scialdone MA.‌
  7. ↑ a b RA Sams: Analysis of Hexahydrocannabinols: Eliminating Uncertainty in its Identification. (pdf) KCA Laboratories, Inc., 1. März 2022, S. 1, abgerufen am 5. Oktober 2022 (englisch, License Number: P_0058).
  8. ↑ a b c Lutz-F. Tietze, Günter von Kiedrowski, Bernhard Berger: Stereo- and Regioselective Synthesis of Enantiomerically Pure (+)- and (−)-Hexahydrocannabinol by Intramolecular Cycloaddition. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 21, Nr. 3, 1982, S. 221–222, doi:10.1002/anie.198202212.
  9. ↑ a b Yong Rok Lee, Likai Xia: Efficient one-pot synthetic approaches for cannabinoid analogues and their application to biologically interesting (−)-hexahydrocannabinol and (+)-hexahydrocannabinol. In: Tetrahedron Letters. Band 49, Nr. 20, 2008, S. 3283–3287, doi:10.1016/j.tetlet.2008.03.075.
  10. ↑ Vidyasagar Maurya, Chandrakumar Appayee: Enantioselective Total Synthesis of Potent 9β-11-Hydroxyhexahydrocannabinol. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 85, Nr. 2, 2020, S. 1291–1297, doi:10.1021/acs.joc.9b02962, PMID 31833372.
  11. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 5-Pentyl-1,3-cyclohexandion: CAS-Nr.: 18456-88-7, PubChem: 15618506, ChemSpider: 11354694, Wikidata: Q82465223.
  12. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Phenylselenylchlorid: CAS-Nr.: 5707-04-0, EG-Nr.: 227-196-2, ECHA-InfoCard: 100.024.724, PubChem: 21928, ChemSpider: 20610, Wikidata: Q83079302.
  13. ↑ a b Safwat A. Ahmed, Samir A. Ross, Desmond Slade, Mohamed M. Radwan, Ikhlas A. Khan, Mahmoud A. ElSohly: Minor oxygenated cannabinoids from high potency Cannabis sativa L. In: Phytochemistry. Band 117, 2015, S. 194–199, doi:10.1016/j.phytochem.2015.04.007, PMID 26093324.
  14. ↑ Lumír Ondřej Hanuš, Stefan Martin Meyer, Eduardo Muñoz, Orazio Taglialatela-Scafati, Giovanni Appendino: Phytocannabinoids: a unified critical inventory. In: Natural Product Reports. Band 33, Nr. 12, 2016, S. 1357–1392, doi:10.1039/C6NP00074F.
  15. ↑ a b Carlton E. Turner, Kathy W. Hadley, Patricia S. Fetterman, Norman J. Doorenbos, Maynard W. Quimby, Coy Waller: Constituents of Cannabis sativa L. IV: Stability of Cannabinoids in Stored Plant Material. In: Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 62, Nr. 10, 1973, S. 1601–1605, doi:10.1002/jps.2600621005, PMID 4752104.
  16. ↑ Edward R. Garrett, Alain J. Gouyette, Hendrik Roseboom: Stability of Tetrahydrocannabinols II. In: Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 67, Nr. 1, 1978, S. 27–32, doi:10.1002/jps.2600670108, PMID 22740.
  17. ↑ E. G. Boeren, M. A. Elsohly, C. E. Turner: Cannabiripsol: A novelCannabis constituent. In: Experientia. Band 35, Nr. 10, 1979, S. 1278–1279, doi:10.1007/BF01963954, PMID 499397.
  18. ↑ Mohamed M. Radwan, Mahmoud A. ElSohly, Abir T. El-Alfy, Safwat A. Ahmed, Desmond Slade, Afeef S. Husni, Susan P. Manly, Lisa Wilson, Suzanne Seale, Stephen J. Cutler, Samir A. Ross: Isolation and Pharmacological Evaluation of Minor Cannabinoids from High-Potency Cannabis sativa. In: Journal of Natural Products. Band 78, Nr. 6, 2015, S. 1271–1276, doi:10.1021/acs.jnatprod.5b00065, PMID 26000707.
  19. ↑ D. J. Harvey, N. K. Brown: In vitro metabolism of the equatorial C11-methyl isomer of hexahydrocannabinol in several mammalian species. In: Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. Band 19, Nr. 3, 1991, S. 714–716, PMID 1680642.
  20. ↑ D. J. Harvey, N. K. Brown: Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids. In: Pharmacology Biochemistry and Behavior. Band 40, Nr. 3, 1991, S. 533–540, doi:10.1016/0091-3057(91)90359-A, PMID 1806943.
  21. ↑ S. Narimatsu, K. Watanabe, T. Matsunaga, I. Yamamoto, S. Imaoka, Y. Funae, H. Yoshimura: Cytochrome P-450 isozymes involved in the oxidative metabolism of delta 9-tetrahydrocannabinol by liver microsomes of adult female rats. In: Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. Band 20, Nr. 1, 1992, S. 79–83, PMID 1347001.
  22. ↑ Patricia Golombek, Marco Müller, Ines Barthlott, Constanze Sproll, Dirk W. Lachenmeier: Conversion of Cannabidiol (CBD) into Psychotropic Cannabinoids Including Tetrahydrocannabinol (THC): A Controversy in the Scientific Literature. In: Toxics. Band 8, Nr. 2, 2020, S. 41, doi:10.3390/toxics8020041, PMID 32503116, PMC 7357058 (freier Volltext).
  23. ↑ Patricia H. Reggio, Kaylar V. Greer, Stephanie M. Cox: The importance of the orientation of the C9 substituent to cannabinoid activity. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 32, Nr. 7, 1989, S. 1630–1635, doi:10.1021/jm00127a038.
  24. ↑ Nasrallah DJ, Garg NK: Studies Pertaining to the Emerging Cannabinoid Hexahydrocannabinol (HHC). In: ACS Chem Biol. 18. Jahrgang, Nr. 9, September 2023, S. 2023–2029, doi:10.1021/acschembio.3c00254, PMID 37578929, PMC 10510108 (freier Volltext).
  25. ↑ Bundesinstitut für Risikobewertung: Hexahydrocannabinol (HHC) in Lebensmitteln: Hinweise auf psychoaktive Wirkungen: Stellungnahme Nr. 044/2023 des BfR vom 5. Oktober 2023, S. 1 doi:10.17590/20231005-165839-0.
  26. ↑ HHC und THCP in Deutschland ab 27.06.2024 verboten. Cannabis Social Clubs Deutschland, 27. Juni 2024, abgerufen am 28. Juni 2024.
  27. ↑ Jörn Patzak: Änderungen des NpSG mit Unterstellung von HHC und verschiedenen LSD-Derivaten sind heute in Kraft getreten. In: community.beck.de. 27. Juni 2024, abgerufen am 28. Juni 2024.
  28. ↑ Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances – www. In: emcdda.europa.eu. 17. April 2023, abgerufen am 9. November 2023 (englisch).
  29. ↑ Finland bans sale of 'legal cannabis' HHC products. In: yle.fi. 11. April 2023, abgerufen am 9. August 2023 (englisch).
  30. ↑ As France bans HHC cannabis alternative, stores rush to sell off stock. In: Le Monde.fr. 15. Juni 2023 (lemonde.fr [abgerufen am 15. August 2023]).
  31. ↑ Cannabis News: Reclassification of hexahydrocannabinol (HHC)-containing products as narcotics under state control and withdrawal from all accessible points of sale. Kyriakides Georgopoulos Law Firm, 23. Januar 2024, abgerufen am 9. Februar 2024 (englisch).
  32. ↑ Kiffen mit Rausch: Bisher legales Cannabis HHC wird verboten. Der Standard, 22. März 2023, abgerufen am 23. März 2023 (österreichisches Deutsch).
  33. ↑ Вновь о правовом статусе химических веществ в РФ. Abgerufen am 1. April 2024 (russisch).
  34. ↑ Designerdrogen: Elf weitere Substanzen verboten – HHC darunter. In: nau.ch. 31. März 2023, abgerufen am 5. April 2023.
  35. ↑ Nach Vergiftungsfällen bei Kindern: Tschechische Regierung kündigt Verbot von HHC an. Radio Prague International, 8. Februar 2024, abgerufen am 8. Februar 2024.
  36. ↑ Začíná platit zákaz držení a prodeje produktů s HHC, HHC-O a THCP. Seznam zprávy, 6. März 2024, abgerufen am 6. März 2024 (tschechisch).
  37. ↑ Hana Válková: Vzniká nová kategorie legálních drog. Kratom i HHC si budou moci koupit jen dospělí. In: vitalia.cz. 24. Oktober 2024, abgerufen am 9. November 2024 (tschechisch).
  38. ↑ HHC Legal States 2024. In: worldpopulationreview.com. Abgerufen am 9. Februar 2024 (englisch).
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