Trifluormethylierung

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Trifluormethylierung ist in der organischen Chemie die Einführung einer Trifluormethylgruppe (–CF3).

Bedeutung

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Trifluormethylgruppen sind chemisch stabil, stark elektronegativ und stark hydrophob.[1] Dies macht sie für die Entwicklung von Pharmazeutika und Agrochemikalien relevant.[1][2]

Methoden

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Umemotos Reagenz

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Umemotos Reagenz ist eine Bezeichnung für Sulfoniumsalze, die sich vom Dibenzothiophen ableiten, sowie für analoge Selenverbindungen. Das positiv geladene Schwefel- oder Selenatom trägt als dritten Substituenten eine Trifluormethylgruppe. Das Anion ist Triflat oder Tetrafluoroborat. Die Reagenzien eignen sich für als Elektrophile für die Trifluormethylierung verschiedener Nucleophile, beispielsweise 1,3-Diketone, Acetylide, Silylenolether, Thiolate, sowie Anilin und Iodid aus Natriumiodid.[2] Durch Zusatz eines Borans als Lewissäure, beispielsweise Triphenylboran lassen sich diese Reagenzien für die Enolate der meisten Ester und Ketone anwenden.[3]

Hypervalente Iodverbindungen

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Hypervalente Iodverbindungen wie das Togni-Reagenz eignen sich für die Trifluormethylierung diverser Nucleophile, beispielsweise von Thiolen und Phosphanen.[4] Dieses Reagenz ermöglicht außerdem die Trifluormethylierung von Alkoholen zu Trifluormethylethern[5] sowie von terminalen Alkenen[6] in hoher Ausbeute.

Trifluormethylkupfer

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Trifluormethylkupfer kann durch die Reaktion von Kupfer(I)-chlorid, Kalium-tert-butanolat und Trifluoracetophenon in Dimethylformamid hergestellt werden. Es ermöglicht die Trifluormethylierung verschiedener Substrate in guten Ausbeuten, bei Raumtemperatur und überwiegend ohne Luftausschluss. Die Reaktion von terminalen Alkinen gelingt in Dimethylformamid unter Zusatz von TMEDA, die Reaktion aromatischer Boronsäuren in Toluol ohne weiteren Zusatz und Reaktion von Aryliodiden in Dimethylformamid unter Zusatz von Phenanthrolin, wobei in diesem Fall unter einer Argon-Atmosphäre gearbeitet wurde.[7]

Langlois' Reagenz

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Langlois' Reagenz (Natriumtrifluormethylsulfinat) kann als Quelle von CF3-Radikalen genutzt werden. Dazu muss es mit einem Oxidationsmittel umgesetzt werden.

Auf diesem Weg können Heteroaromaten trifluormethyliert werden[8], Boronsäuren[9], Trifluorborate[10] und Acrylsäuren[11] können substituiert werden, eine Addition an Alkene[12], sowie Cyclisierungen[13] können durchgeführt werden.[14]

Trifluormethylierung von Aromaten

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Die Trifluormethylierung von Aromaten gelingt ausgehend von entsprechenden Carbonsäurefluoriden durch Umsetzung mit Triethyl(trifluormethyl)silan unter Palladiumkatalyse. Dabei insertiert das Palladium in die C-F-Bindung des Carbonsäurefluorids. Ebenso wird die Trifluormethylgruppe des Silans an das Palladium gebunden. Nach Abspaltung von Kohlenmonoxid wird eine Bindung zwischen dem Aromaten und der Trifluormethylgruppe gebildet.[15]

Heteroaromaten können durch Reaktion mit 4-Phenylpyridin-N-oxid, Trifluoressigsäureanhydrid als Donor von Trifluormethylgruppen sowie katalytischen Mengen Ruthenium trifluormethyliert werden. Solche Reaktionen wurden im Kilogramm-Maßstab durchgeführt.[16]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b Teruo Umemoto, Kenji Adachi: New Method for Trifluoromethylation of Enolate Anions and Applications to Regio-, Diastereo- and Enantioselective Trifluoromethylation. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 59, Nr. 19, September 1994, S. 5692–5699, doi:10.1021/jo00098a030.
  2. ↑ a b Umemoto Teruo, Ishihara Sumi: Power-variable trifluoromethylating agents, (trifluoromethyl)dibenzothio- and -selenophenium salt system. In: Tetrahedron Letters. Band 31, Nr. 25, Januar 1990, S. 3579–3582, doi:10.1016/S0040-4039(00)94447-2.
  3. ↑ Teruo Umemoto, Kenji Adachi: New Method for Trifluoromethylation of Enolate Anions and Applications to Regio-, Diastereo- and Enantioselective Trifluoromethylation. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 59, Nr. 19, September 1994, S. 5692–5699, doi:10.1021/jo00098a030.
  4. ↑ Julie Charpentier, Natalja Früh, Antonio Togni: Electrophilic Trifluoromethylation by Use of Hypervalent Iodine Reagents. In: Chemical Reviews. Band 115, Nr. 2, 28. Januar 2015, S. 650–682, doi:10.1021/cr500223h.
  5. ↑ Raffael Koller, Kyrill Stanek, Daniel Stolz, Raphael Aardoom, Katrin Niedermann, Antonio Togni: Zinc‐Mediated Formation of Trifluoromethyl Ethers from Alcohols and Hypervalent Iodine Trifluoromethylation Reagents. In: Angewandte Chemie. Band 121, Nr. 24, 2. Juni 2009, S. 4396–4400, doi:10.1002/ange.200900974.
  6. ↑ Andrew T. Parsons, Stephen L. Buchwald: Copper‐Catalyzed Trifluoromethylation of Unactivated Olefins. In: Angewandte Chemie. Band 123, Nr. 39, 19. September 2011, S. 9286–9289, doi:10.1002/ange.201104053.
  7. ↑ Hiroki Serizawa, Kohsuke Aikawa, Koichi Mikami: Direct Synthesis of a Trifluoromethyl Copper Reagent from Trifluoromethyl Ketones: Application to Trifluoromethylation. In: Chemistry – A European Journal. Band 19, Nr. 52, 23. Dezember 2013, S. 17692–17697, doi:10.1002/chem.201303828.
  8. ↑ Y. Ji, T. Brueckl, R. D. Baxter, Y. Fujiwara, I. B. Seiple: Innate C-H trifluoromethylation of heterocycles. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 108, Nr. 35, 30. August 2011, S. 14411–14415, doi:10.1073/pnas.1109059108, PMID 21844378, PMC 3167544 (freier Volltext).
  9. ↑ Yingda Ye, Stefan A. Künzi, Melanie S. Sanford: Practical Method for the Cu-Mediated Trifluoromethylation of Arylboronic Acids with CF3 Radicals Derived from NaSO2CF3 and tert-Butyl Hydroperoxide (TBHP). In: Organic Letters. Band 14, Nr. 19, 5. Oktober 2012, S. 4979–4981, doi:10.1021/ol3022726, PMID 22984900, PMC 3513340 (freier Volltext).
  10. ↑ Marc Presset, Daniel Oehlrich, Frederik Rombouts, Gary A. Molander: Copper-Mediated Radical Trifluoromethylation of Unsaturated Potassium Organotrifluoroborates. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 78, Nr. 24, 20. Dezember 2013, S. 12837–12843, doi:10.1021/jo4023233, PMID 24251623, PMC 3886853 (freier Volltext).
  11. ↑ Zejiang Li, Zili Cui, Zhong-Quan Liu: Copper- and Iron-Catalyzed Decarboxylative Tri- and Difluoromethylation of α,β-Unsaturated Carboxylic Acids with CF3SO2Na and (CF2HSO2)2Zn via a Radical Process. In: Organic Letters. Band 15, Nr. 2, 18. Januar 2013, S. 406–409, doi:10.1021/ol3034059.
  12. ↑ Bin Yang, Xiu-Hua Xu, Feng-Ling Qing: Copper-Mediated Radical 1,2-Bis(trifluoromethylation) of Alkenes with Sodium Trifluoromethanesulfinate. In: Organic Letters. Band 17, Nr. 8, 17. April 2015, S. 1906–1909, doi:10.1021/acs.orglett.5b00601.
  13. ↑ Aurélie Claraz, Aurélie Djian, Géraldine Masson: Electrochemical tandem trifluoromethylation of allylamines/formal (3 + 2)-cycloaddition for the rapid access to CF3-containing imidazolines and oxazolidines. In: Organic Chemistry Frontiers. Band 8, Nr. 2, 2021, S. 288–296, doi:10.1039/D0QO01307B.
  14. ↑ B.R. Langlois: Once Upon a Time Was the Langlois' Reagent. In: Modern Synthesis Processes and Reactivity of Fluorinated Compounds. Elsevier, 2017, ISBN 978-0-12-803740-9, S. 125–140, doi:10.1016/b978-0-12-803740-9.00005-6.
  15. ↑ Nicolas Blanchard, Vincent Bizet: Acid Fluorides in Transition‐Metal Catalysis: A Good Balance between Stability and Reactivity. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 58, Nr. 21, 20. Mai 2019, S. 6814–6817, doi:10.1002/anie.201900591.
  16. ↑ Joel W. Beatty, James J. Douglas, Richard Miller, Rory C. McAtee, Kevin P. Cole, Corey R.J. Stephenson: Photochemical Perfluoroalkylation with Pyridine N -Oxides: Mechanistic Insights and Performance on a Kilogram Scale. In: Chem. Band 1, Nr. 3, September 2016, S. 456–472, doi:10.1016/j.chempr.2016.08.002, PMID 28462396, PMC 5409161 (freier Volltext).
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